Акситиниб — ингибитор тирозинкиназ¶

Акситиниб — лекарственное средство из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, применяемое в онкологии для лечения распространённого почечно-клеточного рака. Препарат избирательно блокирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), что подавляет ангиогенез — образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. Выпускается в виде капсул для приёма внутрь под торговым наименованием Инлита (Inlyta); международное непатентованное название — акситиниб.

¶Общие сведения

Акситиниб разработан американской фармацевтической компанией Pfizer. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в январе 2012 года для терапии распространённого почечно-клеточного рака после неудачи предшествующего лечения. В Российской Федерации зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Действующее вещество — акситиниб; химическое название — N-метил-2-[[3-[(E)-2-пиридин-2-илвинил]-1H-индазол-6-ил]сульфанил]бензамид. Молекулярная масса составляет около 386,5 г/моль.

¶Механизм действия

Акситиниб относится к таргетным препаратам — средствам, действующим на конкретные молекулярные мишени в опухолевых и эндотелиальных клетках. Основной механизм связан с конкурентным ингибированием АТФ-связывающего участка тирозинкиназных рецепторов:

• VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 — рецепторы фактора роста эндотелия сосудов, ключевые регуляторы ангиогенеза;
• PDGFR-α и PDGFR-β — рецепторы тромбоцитарного фактора роста, участвующие в пролиферации перицитов и стромы;
• c-KIT — рецептор, связанный с ростом и выживанием ряда опухолевых клеток.

Блокирование этих мишеней приводит к угнетению роста новых сосудов в опухолевой ткани, снижению перфузии и, как следствие, к замедлению прогрессирования новообразования. Поскольку рост солидных опухолей выше определённого размера зависит от кровоснабжения, антиангиогенный эффект лежит в основе противоопухолевой активности препарата.

¶Показания и применение

Основное показание — метастатический почечно-клеточный рак (почечно-клеточная карцинома), наиболее частый вид рака почки у взрослых. Акситиниб применяется:

• во второй линии терапии после неэффективности цитокинов или других таргетных препаратов (например, сунитиниба, сорафениба);
• в комбинации с иммунотерапевтическими агентами (в частности, с ингибиторами контрольных точек) в первой линии лечения распространённого рака почки;
• в ряде исследований изучается при других солидных опухолях — гепатоцеллюлярном раке, раке щитовидной железы, саркомах.

Препарат принимается внутрь дважды в сутки, независимо от приёма пищи, в дозах, подбираемых индивидуально. Дозировка корректируется при развитии побочных эффектов.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь акситиниб быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5–4 часа. Биодоступность составляет около 58 %. Связывание с белками плазмы высокое — свыше 99 %. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами системы цитохрома P450, главным образом CYP3A4/5. Выводится в основном с калом и в меньшей степени с мочой. Период полувыведения — от 2,5 до 6 часов. Из-за метаболизма через CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия: индукторы этого фермента (например, рифампицин, зверобой) снижают концентрацию акситиниба, а ингибиторы (кетоконазол) — повышают её.

¶Побочные эффекты

Профиль нежелательных реакций типичен для антиангиогенных препаратов. Наиболее частые осложнения:

• диарея, тошнота, снижение аппетита, стоматит;
• артериальная гипертензия;
• повышенная утомляемость, слабость;
• дисфония (изменение голоса);
• ладонно-подошвенный синдром (покраснение и болезненность кожи стоп и ладоней);
• повышение активности печёночных ферментов, нарушения функции щитовидной железы.

Реже отмечаются тромбоэмболические осложнения, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, обратимая задняя лейкоэнцефалопатия. Во время лечения требуется регулярный контроль артериального давления, показателей крови, функции печени и щитовидной железы.

¶Клинические исследования

Эффективность акситиниба подтверждена в ряде международных рандомизированных исследований. В исследовании AXIS препарат сравнивался с сорафенибом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком после первой линии терапии и показал увеличение выживаемости без прогрессирования. Позднее в исследованиях комбинированной терапии (например, с ингибиторами контрольных точек) была продемонстрирована большая эффективность комбинаций по сравнению с монотерапией сунитинибом у ранее не леченных пациентов. Эти данные способствовали расширению показаний и включению акситиниба в клинические рекомендации по лечению рака почки.

¶Правовой статус и доступность

Акситиниб относится к рецептурным препаратам. В России он включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает государственное регулирование цен и возможность получения терапии в рамках программ льготного лекарственного обеспечения. В ряде стран существуют аналоги — дженерики, зарегистрированные после истечения патентной защиты. Стоимость оригинального препарата высока, что делает вопрос доступности терапии предметом обсуждения в системах здравоохранения разных стран.

¶Значение

Акситиниб является одним из представителей класса ингибиторов ангиогенеза, изменивших подходы к лечению метастатического рака почки. Его появление расширило арсенал второй линии терапии и создало основу для комбинированных схем с иммунотерапией. Препарат иллюстрирует принцип таргетного воздействия на молекулярные мишени, лежащий в основе современной персонализированной онкологии.