Монлупиравир — противовирусный препарат¶

Монлупиравир — синтетический противовирусный препарат, разработанный американской фармацевтической компанией Ridgeback Biotherapeutics (США) в сотрудничестве с Merck & Co. (известной за пределами США и Канады как MSD). Относится к классу нуклеозидных аналогов и применяется для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых пациентов с высоким риском тяжёлого течения. Препарат известен также под торговым наименованием Lagevrio (в некоторых странах — Molnupiravir). Лекарственная форма — капсулы для приёма внутрь.

¶Химическая природа и механизм действия

Монлупиравир представляет собой пролекарство — неактивное соединение, которое в организме превращается в активную форму. Действующее вещество — N-гидроксицитидин, синтетический нуклеозидный аналог рибонуклеозида цитидина.

Механизм действия основан на летальном мутагенезе вирусной РНК:

1. После приёма внутрь монлупиравир всасывается и гидролизуется в плазме крови до активного нуклеозида N4-гидроксицитидина.
2. В клетках организма он фосфорилируется до активного трифосфата — N-гидроксицитидинтрифосфата.
3. Этот метаболит структурно похож на обычные нуклеотиды и встраивается в синтезируемую цепь РНК вируса вместо цитидина.
4. Из-за химической нестабильности встроенного аналога происходит накопление ошибок при репликации вирусного генома, что в итоге приводит к гибели вируса (так называемый «мутационный кризис»).

Такой механизм не зависит от конкретных вирусных белков, поэтому препарат теоретически активен против широкого спектра РНК-вирусов.

¶История создания

Разработка началась в 2010-х годах в Университете Эмори (США), где исследователи изучали нуклеозидные аналоги для борьбы с вирусом Венесуэльского лошадиного энцефалита. Позднее лицензию на соединение получила компания Ridgeback Biotherapeutics, которая в 2020 году заключила соглашение с Merck & Co. о совместной разработке и коммерциализации.

Первоначально препарат исследовался как средство против гриппа, но с началом пандемии COVID-19 в 2020 году его испытания были переориентированы на SARS-CoV-2. В 2021 году были опубликованы результаты промежуточного анализа клинического исследования MOVe-OUT, показавшие снижение риска госпитализации и смерти примерно на 30–50 % у невакцинированных пациентов с высоким риском при приёме в ранние сроки заболевания.

¶Регуляторный статус

В России препарат зарегистрирован под наименованием «Молнупиравир» (торговое название «Миробивир» и аналоги). Решение о регистрации принималось в рамках ускоренных процедур.

¶Применение

Монлупиравир применяется для лечения COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести у взрослых, имеющих хотя бы один фактор риска тяжёлого течения (пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, иммунодефицит и др.). Условия эффективности:

• приём в течение первых 5 дней после появления симптомов;
• курс длительностью 5 дней;
• дозировка — 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) каждые 12 часов.

Препарат не предназначен для профилактики COVID-19 и не применяется у госпитализированных пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке, поскольку в этих случаях доказанной пользы не выявлено.

¶Безопасность и ограничения

К наиболее частым нежелательным явлениям относятся диарея, тошнота, головокружение и головная боль. Серьёзные побочные эффекты в клинических исследованиях регистрировались редко.

Существует ряд ограничений и предметов дискуссии:

• Беременность и лактация. В доклинических исследованиях на животных выявлена потенциальная токсичность для плода, поэтому препарат не рекомендован беременным. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать контрацепцию во время и после курса.
• Дети и подростки. Не одобрен для применения у лиц младше 18 лет из-за влияния на рост костной и хрящевой ткани, наблюдавшегося у животных.
• Мутагенный потенциал. Теоретическое опасение вызывает сам механизм действия: встраивание аналога в геном человека маловероятно, однако вопрос долгосрочных последствий остаётся предметом изучения.
• Эффективность. По мере распространения варианта омикрон данные о клинической пользе стали менее однозначными; ряд исследований не подтвердил значимого снижения госпитализаций у вакцинированных пациентов.

¶Значение и критика

Монлупиравир стал одним из первых пероральных противовирусных препаратов, одобренных для лечения COVID-19, что сделало его важным инструментом амбулаторной терапии, особенно в регионах с ограниченным доступом к инфузионным препаратам (например, моноклональным антителам). Его преимущества — таблетированная форма, возможность приёма вне стационара и широкий потенциальный спектр активности.

Вместе с тем препарат подвергался критике: эффективность оказалась ниже, чем у некоторых альтернатив (например, нирматрелвира/ритонавира), а вопросы безопасности при беременности и возможного влияния на эволюцию вируса вызывали дискуссии в научном сообществе. Часть экспертов указывала на риск ускоренного формирования новых вариантов SARS-CoV-2 при массовом применении мутагенных препаратов.

Несмотря на это, монлупиравир остаётся в клинических рекомендациях ряда стран как один из вариантов этиотропной терапии COVID-19 у пациентов из групп риска.