Мелатонин как лекарственное средство¶

Мелатонин — биогенный амин и гормон, производное триптофана, синтезируемое преимущественно эпифизом (шишковидной железой); в фармакологии применяется в виде синтетического препарата с гипногенным (снотворным) и хронобиотическим действием. Как лекарственное средство выпускается в таблетках, капсулах и формах пролонгированного высвобождения; в ряде стран относится к безрецептурным препаратам, в других — к рецептурным. Основные показания — нарушения сна, связанные со сдвигом циркадных ритмов, и бессонница у отдельных категорий пациентов.

¶История и происхождение

Мелатонин был выделен в 1958 году американским дерматологом Аароном Лернером из экстрактов эпифиза крупного рогатого скота; тогда же была установлена его роль в осветлении меланоцитов, что дало название веществу. В 1960-х годах были описаны суточные колебания его концентрации, а в 1970-х — связь синтеза с освещённостью и с активностью фермента N-ацетилтрансферазы. В 1990-х годах синтетический мелатонин начал применяться в клинической практике, в том числе для коррекции джетлага и нарушений сна у слепых людей. В России препараты мелатонина зарегистрированы с конца 1990-х — начала 2000-х годов.

¶Химия и механизм действия

По химической структуре мелатонин — N-ацетил-5-метокситриптамин. Он синтезируется из серотонина в два этапа: ацетилирование и последующее метилирование. Как лекарственное средство применяется в форме самого мелатонина, реже — его аналогов (например, рамелтеон, тасимелтеон).

Фармакологическое действие реализуется через взаимодействие с мелатониновыми рецепторами MT1 и MT2, относящимися к семейству G-белок-связанных рецепторов. Активация MT1 связывается с подавлением нейрональной активности в супрахиазматическом ядре гипоталамуса — главном водителе циркадного ритма, что способствует наступлению сна. Активация MT2 участвует в фазовой перестройке ритма. Мелатонин также обладает слабым антиоксидантным действием и влияет на иммунные процессы, однако клиническое значение этих эффектов остаётся предметом изучения.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь мелатонин быстро всасывается, но подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в печени, поэтому биодоступность варьирует и в среднем невелика. Период полувыведения составляет порядка 40–60 минут; метаболизируется преимущественно изоферментами CYP1A2 и CYP2C19 с образованием 6-сульфатоксимелатонина, выводимого почками. Из-за короткого периода полувыведения для поддержания концентрации в течение ночи применяются формы пролонгированного высвобождения. Индукторы и ингибиторы указанных изоферментов способны изменять концентрацию препарата в плазме.

¶Показания и применение

К основным областям применения мелатонина в фармакологии относят:

• нарушения сна при смене часовых поясов (джетлаг);
• расстройства циркадного ритма, в том числе у слепых и при сменном графике работы;
• бессонницу, особенно у пациентов старшего возраста с исходно сниженной продукцией гормона;
• коррекцию нарушений сна у детей с расстройствами нейроразвития (по назначению врача);
• вспомогательное применение при отмене бензодиазепинов.

Дозы варьируют от 0,5 до 5 мг и подбираются индивидуально; приём обычно назначается за 30–60 минут до сна. При джетлаге препарат принимают в вечернее время по местному времени пункта назначения.

¶Побочные эффекты и ограничения

Мелатонин обычно хорошо переносится. Возможны головная боль, сонливость днём, головокружение, тошнота, раздражительность, реже — кожные реакции. Препарат может вызывать седацию и влиять на способность управлять транспортом. С осторожностью применяется при аутоиммунных заболеваниях, эпилепсии, нарушениях функции печени и почек, при беременности и в период грудного вскармливания. Не рекомендуется сочетать с алкоголем и седативными средствами без консультации врача. При длительном приёме в высоких дозах данные о безопасности ограничены.

¶Регуляторный статус

В США мелатонин относится к биологически активным добавкам и продаётся без рецепта; в Европейском союзе часть препаратов зарегистрирована как рецептурные лекарства, а формы пролонгированного высвобождения (например, Circadin) применяются по назначению врача у пациентов старше 55 лет. В России мелатонин входит в перечень лекарственных средств; часть препаратов отпускается по рецепту. Регуляторные подходы различаются, что отражает неоднородность доказательной базы по разным показаниям.

¶Доказательная база

Наиболее убедительные данные касаются коррекции циркадных нарушений и джетлага. Эффективность при первичной бессоннице оценивается как умеренная: метаанализы показывают сокращение времени засыпания на несколько минут и небольшое увеличение общей продолжительности сна. Применение при хронической бессоннице у взрослых ограничено краткосрочными курсами. Исследования при ряде других состояний (тревожные расстройства, мигрень, некоторые виды боли) дают противоречивые результаты и не позволяют делать однозначных выводов.

¶Взаимодействия

Мелатонин метаболизируется изоферментами цитохрома P450, поэтому возможны взаимодействия с препаратами, влияющими на CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин), а также с ингибиторами CYP2C19. Совместный приём с седативными, снотворными и антидепрессантами усиливает угнетение центральной нервной системы. Кофеин и эстрогены способны повышать концентрацию мелатонина; курение, напротив, ускоряет его метаболизм.

¶Перспективы и исследования

Изучаются аналоги мелатонина с улучшенной селективностью к рецепторам MT1 и MT2, а также формы с контролируемым высвобождением. Ведётся исследование применения мелатонина при нейродегенеративных заболеваниях, метаболическом синдроме и в периоперационном периоде для профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции. Эти направления пока не имеют достаточной доказательной базы для включения в стандарты лечения.