Мацитентан: антагонист рецепторов эндотелина¶

Мацитентан — лекарственное средство из группы антагонистов рецепторов эндотелина, применяемое для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Действующее вещество блокирует рецепторы эндотелина типа A (ETA) и типа B (ETB), что приводит к расширению сосудов малого круга кровообращения и снижению давления в лёгочной артерии. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь под торговым наименованием Опсамит (Opsumit) и относится к классу пероральных антагонистов эндотелиновых рецепторов.

¶Общие сведения

Мацитентан разработан швейцарской фармацевтической компанией Actelion (впоследствии вошедшей в состав группы Janssen, подразделения Johnson & Johnson). Одобрен регуляторными органами: Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) — в октябре 2013 года, Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) — в декабре 2013 года. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и применяется в клинической практике.

Международное непатентованное наименование — мацитентан (macitentan). Химическое название — N-[5-(4-бромфенил)-6-[2-[(5-бром-2-пиримидинил)окси]этокси]-4-пиримидинил]-N-пропилсульфамид. Молекулярная масса составляет около 588,3 г/моль. Это белое или почти белое кристаллическое порошок, практически нерастворимый в воде.

¶Механизм действия

Эндотелин-1 — один из наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов, участвующий в патогенезе лёгочной артериальной гипертензии. Его эффекты опосредованы двумя типами рецепторов:

• ETA-рецепторы, расположенные преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов, опосредуют вазоконстрикцию и пролиферацию клеток.
• ETB-рецепторы локализованы в эндотелиальных клетках и отвечают за высвобождение оксида азота и простациклина (вазодилатация), а также за клиренс эндотелина.

Мацитентан является неселективным антагонистом, блокирующим оба типа рецепторов. В отличие от более раннего препарата бозентана, он характеризуется более высокой липофильностью и способностью проникать в тканевые рецепторы, что обеспечивает длительное и устойчивое связывание. Это позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых пациентов с функциональным классом II–III по классификации ВОЗ. Препарат применяется для замедления прогрессирования заболевания, снижения риска госпитализаций, связанных с ЛАГ, и улучшения переносимости физической нагрузки.

Стандартная доза составляет 10 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. Таблетки не делят и не разжёвывают. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени препарат противопоказан. При почечной недостаточности тяжёлой степени требуется осторожность.

¶Клинические исследования

Эффективность мацитентана подтверждена в крупном международном рандомизированном исследовании SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome), результаты которого опубликованы в 2013 году в New England Journal of Medicine. В исследовании участвовало более 740 пациентов с ЛАГ.

Основные результаты:

Препарат продемонстрировал снижение риска комбинированной конечной точки (смерть, госпитализация, начало внутривенной терапии, трансплантация лёгких) по сравнению с плацебо.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• анемия и снижение уровня гемоглобина;
• головная боль;
• назофарингит;
• отёки периферических тканей;
• гипотензия.

Серьёзные риски включают гепатотоксичность (реже, чем у бозентана), снижение фертильности у мужчин и тератогенное действие. Препарат противопоказан при беременности. Женщинам детородного возраста требуется надёжная контрацепция. В связи с риском анемии рекомендуется регулярный контроль гемоглобина.

¶Сравнение с другими препаратами класса

Мацитентан занимает промежуточное положение между бозентаном и амбризентаном: он неселективен, как бозентан, но удобнее в применении и имеет лучший профиль безопасности по сравнению с ним.

¶Значение в терапии

Лёгочная артериальная гипертензия — редкое, но тяжёлое заболевание с высокой летальностью без лечения. Появление пероральных антагонистов эндотелиновых рецепторов существенно изменило подходы к терапии. Мацитентан входит в число препаратов первой линии наряду с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил) и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат). В ряде случаев применяется в комбинированной терапии.

Препарат включён в клинические рекомендации по диагностике и лечению лёгочной гипертензии Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS). Его применение позволяет улучшить качество жизни пациентов и отсрочить необходимость более инвазивных методов лечения.

¶Формы выпуска и хранение

Выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, по 10 мг. Хранится при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Срок годности обычно составляет несколько лет с даты производства. Отпускается по рецепту врача.

¶Ограничения и осторожность

Мацитентан не должен применяться у пациентов с исходно повышенным уровнем печёночных ферментов (АЛТ, АСТ более чем в 3 раза выше нормы), при тяжёлой печёночной недостаточности, а также одновременно с мощными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, рифампицином). Одновременный приём с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом) требует осторожности. Препарат не рекомендуется при беременности и в период грудного вскармливания.