Эндотелин-1: вазоконстрикторный пептид¶

Эндотелин-1 — биологически активный пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, наиболее мощный из известных эндогенных вазоконстрикторов. Относится к семейству эндотелинов, включающему также эндотелин-2 и эндотелин-3. Синтезируется преимущественно клетками эндотелия сосудов и играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, артериального давления и водно-солевого обмена.

¶История открытия

Эндотелин-1 был выделен в 1988 году японским биохимиком Масаси Янагисавой и его коллегами из культуральной среды эндотелиальных клеток. Исследователи искали фактор, вырабатываемый эндотелием и влияющий на тонус гладких мышц, и обнаружили пептид, превосходящий по силе действия ангиотензин II примерно в десять раз. За это открытие Янагисава был удостоен ряда международных наград.

¶Синтез и механизм действия

Эндотелин-1 образуется из крупного предшественника — препроЭТ-1, который последовательно расщепляется до промежуточной формы бигЭТ-1. Превращение в активный пептид катализируется эндотелинпревращающим ферментом (ECE-1). Продукция регулируется факторами транскрипции, а также стимулируется гипоксией, тромбином, ангиотензином II и механическим растяжением сосудистой стенки.

Действие реализуется через два основных типа рецепторов:

• ETA — расположены преимущественно на гладкомышечных клетках, опосредуют стойкую вазоконстрикцию, пролиферацию и гипертрофию;
• ETB — находятся на эндотелии, где обеспечивают высвобождение оксида азота и простациклина (вазодилатация), а также участвуют в клиренсе пептида из плазмы.

Парадокс двойственной роли ETB-рецепторов объясняет сложность фармакологической коррекции системы.

¶Физиологические эффекты

Помимо сужения сосудов, эндотелин-1:

• повышает сократимость миокарда и стимулирует рост кардиомиоцитов;
• влияет на почечную гемодинамику, снижая клубочковую фильтрацию и усиливая реабсорбцию натрия;
• участвует в регуляции тонуса бронхов;
• модулирует секрецию гормонов, включая альдостерон и предсердный натрийуретический пептид;
• стимулирует митогенез и воспалительные реакции в сосудистой стенке.

В физиологических концентрациях пептид поддерживает базальный тонус сосудов; его эффект развивается медленнее, но длится дольше, чем у других вазоактивных медиаторов.

¶Роль в патологии

Повышенный уровень эндотелина-1 в плазме выявляется при ряде заболеваний:

При лёгочной гипертензии дисбаланс между вазоконстрикторным действием ETA и вазодилатирующим эффектом ETB считается центральным звеном патогенеза.

¶Клиническое применение

Антагонисты рецепторов эндотелина применяются в терапии:

• бозентан — двойной антагонист ETA/ETB при лёгочной артериальной гипертензии;
• амбрисентан — аналогичное показание;
• мацитентан — селективный антагонист ETA.

Препараты этой группы ограничены в применении из-за гепатотоксичности и требуют контроля функции печени. Ингибиторы эндотелинпревращающего фермента находятся в стадии разработки.

¶Диагностическое значение

Определение концентрации эндотелина-1 в плазме и его предшественника — C-концевого фрагмента бигЭТ-1 — используется как биомаркер эндотелиальной дисфункции и предиктор неблагоприятного исхода при сердечно-сосудистых и лёгочных заболеваниях.

¶См. также

Эндотелиальная дисфункция, оксид азота, ангиотензин II, лёгочная гипертензия.