Мацитентан — антагонист рецепторов эндотелина¶

Мацитентан — лекарственное средство, антагонист рецепторов эндотелина, применяемое для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Относится к классу пероральных блокаторов эндотелиновых рецепторов и выпускается под торговым наименованием Опсамит (Opsumit). Действующее вещество — мацитентана гидрохлорид.

¶Общие сведения

Мацитентан представляет собой непептидный антагонист рецепторов эндотелина-1, блокирующий подтипы ETA и ETB. Эндотелин-1 — мощный вазоконстриктор, избыточная активность которого играет ключевую роль в патогенезе лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Блокирование рецепторов приводит к расширению сосудов малого круга кровообращения и снижению давления в лёгочной артерии.

Препарат был разработан компанией Actelion Pharmaceuticals. Одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в октябре 2013 года, а в 2014 году — Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). В Российской Федерации зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

Эндотелин-1 синтезируется эндотелиальными клетками и взаимодействует с двумя типами рецепторов:

• ETA-рецепторы — расположены преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов, опосредуют вазоконстрикцию и пролиферацию;
• ETB-рецепторы — находятся как в эндотелии (опосредуют вазодилатацию и клиренс эндотелина), так и в гладких мышцах (вазоконстрикция).

Мацитентан блокирует оба подтипа рецепторов, что отличает его от селективных антагонистов ETA, таких как амбризентан. Двойная блокада обеспечивает устойчивое расширение лёгочных сосудов и замедляет ремоделирование сосудистой стенки. Период полувыведения препарата составляет около 16 часов, что позволяет принимать его один раз в сутки.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение лёгочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов II–IV функционального класса по классификации ВОЗ. Препарат применяется как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (например, силденафилом) или простациклинами.

Стандартная доза — 10 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Таблетку не рекомендуется разжёвывать или измельчать.

Клинические исследования, в частности программа SERAPHIN, продемонстрировали снижение риска прогрессирования заболевания и уменьшение частоты госпитализаций, связанных с ЛАГ. В исследовании участвовало более 700 пациентов; комбинированная конечная точка (заболеваемость и смертность) снизилась примерно на 45 % по сравнению с плацебо.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• периферические отёки (наиболее распространённый побочный эффект);
• анемия и снижение уровня гемоглобина;
• головная боль;
• назофарингит;
• повышение активности печёночных ферментов.

Как и другие антагонисты эндотелиновых рецепторов, мацитентан обладает гепатотоксичностью и требует контроля функции печени до начала лечения и периодически в процессе. Препарат противопоказан при беременности из-за тератогенного потенциала; женщины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию.

¶Сравнение с другими препаратами класса

Мацитентан считается более удобным в применении по сравнению с бозентаном благодаря однократному приёму и меньшей частоте лекарственных взаимодействий. При этом риск периферических отёков у него выше, чем у селективных антагонистов ETA.

¶Лекарственные взаимодействия

Мацитентан метаболизируется преимущественно ферментами цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9. Это обусловливает ряд значимых взаимодействий:

• Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, кларитромицин) повышают концентрацию мацитентана в плазме;
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают его эффективность;
• одновременный приём с циклоспорином требует осторожности;
• комбинация с гормональными контрацептивами не снижает их эффективность, что важно для пациенток детородного возраста.

¶Значение в терапии

До появления антагонистов эндотелиновых рецепторов прогноз при лёгочной артериальной гипертензии оставался неблагоприятным. Внедрение этого класса препаратов, включая мацитентан, существенно улучшило выживаемость и качество жизни пациентов. Мацитентан занимает нишу перорального препарата с удобным режимом дозирования, применяемого при недостаточном ответе на монотерапию или в рамках начальной комбинированной стратегии.

Препарат включён в клинические рекомендации по диагностике и лечению лёгочной гипертензии ряда стран, в том числе в руководства Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS). Дальнейшие исследования направлены на изучение долгосрочных исходов и комбинаций с новыми классами препаратов, например агонистами рецепторов гуанилатциклазы.