Бозентан — антагонист рецепторов эндотелина¶

Бозентан — лекарственное средство, неспецифический антагонист рецепторов эндотелина, применяемое преимущественно для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Относится к классу вазоактивных препаратов, действующих на эндотелиновую систему регуляции сосудистого тонуса. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — бозентан (bosentan), торговое название — Траклир (Tracleer).

¶История и происхождение

Эндотелин-1 был описан в 1988 году как один из наиболее мощных известных вазоконстрикторов. Это открытие стимулировало поиск соединений, блокирующих его действие. Бозентан стал первым препаратом класса антагонистов рецепторов эндотелина, одобренным для клинического применения. Разработку вела швейцарская компания Actelion; в 2001 году препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), а затем — в странах Европейского союза и других регионах. Появление бозентана изменило подход к терапии лёгочной артериальной гипертензии, ранее ограниченной в основном инфузионными простаноидами и симптоматическими средствами.

¶Механизм действия

Эндотелин-1 синтезируется эндотелиальными клетками и взаимодействует с двумя основными типами рецепторов:

• ETA-рецепторы — расположены преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов, опосредуют стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию;
• ETB-рецепторы — локализованы в эндотелии и гладких мышцах, участвуют как в вазодилатации (через высвобождение оксида азота и простациклина), так и в клиренсе эндотелина.

Бозентан блокирует оба типа рецепторов, то есть является неселективным (двойным) антагонистом. Это отличает его от селективных антагонистов ETA-рецепторов (например, амбризентана). Блокада ETA-рецепторов снижает сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения, тогда как действие на ETB-рецепторы неоднозначно: оно ослабляет вазодилатацию, но одновременно препятствует профибротическим и пролиферативным эффектам эндотелина. Итоговый результат — снижение давления в лёгочной артерии и замедление ремоделирования сосудов.

¶Показания к применению

Основное показание — лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) у взрослых, в том числе при:

• идиопатической и наследственной ЛАГ;
• ЛАГ, связанной с системными заболеваниями соединительной ткани (например, системной склеродермией);
• ЛАГ вследствие врождённых пороков сердца с системно-лёгочным шунтом.

Препарат применяется также при системной склеродермии для профилактики и лечения язв пальцев кистей, связанных с ишемией. В педиатрии бозентан используется у детей старше определённого возраста при лёгочной артериальной гипертензии, однако дозирование и безопасность требуют особого контроля.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь бозентан быстро всасывается; биодоступность составляет около 50 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 часов. Препарат интенсивно связывается с белками плазмы (более 98 %). Метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450, прежде всего CYP3A4 и CYP2C9, с образованием трёх основных метаболитов, один из которых обладает частичной фармакологической активностью. Выводится преимущественно с желчью. Период полувыведения — около 5 часов, при повторном приёме возможна кумуляция.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимое нежелательное явление — гепатотоксичность: повышение активности печёночных трансаминаз наблюдается у части пациентов, что требует регулярного контроля функции печени (ежемесячно в течение всего курса). В связи с этим бозентан относится к препаратам с ограниченным распределением во многих странах.

Другие побочные эффекты:

• головная боль, головокружение;
• снижение артериального давления, приливы;
• отёки, в том числе периферические;
• анемия, снижение гемоглобина;
• тошнота, диспепсия.

Бозентан противопоказан при беременности (обладает тератогенным потенциалом), при выраженной печёночной недостаточности и в период лактации. Женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция. Препарат является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия — в частности, снижение эффективности гормональных контрацептивов, некоторых антикоагулянтов и противогрибковых средств.

¶Место в терапии

Бозентан остаётся одним из базовых препаратов для лечения лёгочной артериальной гипертензии, хотя в клинической практике всё шире применяются селективные антагонисты ETA-рецепторов и комбинированные схемы. Выбор между неселективными и селективными антагонистами определяется индивидуально, с учётом профиля безопасности и сопутствующих заболеваний. При неэффективности монотерапии возможна комбинация с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил) или простаноидами.

¶Лекарственные формы и дженерики

Оригинальный препарат выпускается в таблетках по 62,5 мг и 125 мг. После истечения патентной защиты появились воспроизведённые препараты (дженерики) различных производителей. Дозировка подбирается постепенно: обычно начинают с 62,5 мг два раза в сутки, затем при хорошей переносимости переходят на поддерживающую дозу 125 мг два раза в сутки.