Амбрисентан как антагонист эндотелиновых рецепторов¶

Амбрисентан — синтетическое лекарственное средство класса неселективных антагонистов рецепторов эндотелина, применяемое для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Препарат блокирует оба подтипа эндотелиновых рецепторов — ETA и ETB, препятствуя связыванию с ними эндотелина-1, что приводит к расширению сосудов малого круга кровообращения и снижению давления в лёгочной артерии. Выпускается в виде таблеток для перорального приёма под торговым наименованием Волибрис (Volibris).

¶Механизм действия

Эндотелин-1 — один из наиболее мощных эндогенных вазоконстрикторов. Его избыточная продукция наблюдается при лёгочной гипертензии и способствует сужению сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток и фиброзу. Действие эндотелина опосредуется двумя типами рецепторов:

• ETA-рецепторы — расположены преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов, опосредуют вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию;
• ETB-рецепторы — находятся на эндотелиальных клетках и участвуют как в вазодилатации (через высвобождение оксида азота и простациклина), так и в клиренсе эндотелина из плазмы.

Амбрисентан конкурентно блокирует оба подтипа, обеспечивая стойкую вазодилатацию. Благодаря действию на ETB-рецепторы препарат не нарушает клиренс эндотелина в той мере, как это делают селективные антагонисты ETA.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь амбрисентан быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5–3 часа. Абсолютная биодоступность составляет около 90 %. Связь с белками плазмы высокая — примерно 99 %. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, а также путём глюкуронизации. Период полувыведения — около 9 часов; выводится преимущественно с желчью и через кишечник, почечная экскреция незначительна. Это позволяет применять препарат у пациентов с нарушением функции почек без коррекции дозы.

¶Применение

Основное показание — идиопатическая (первичная) лёгочная артериальная гипертензия и лёгочная гипертензия, связанная с заболеваниями соединительной ткани, у пациентов II и III функционального класса по классификации ВОЗ. Препарат принимается один раз в сутки в дозе 5 мг с возможным повышением до 10 мг при недостаточном эффекте и хорошей переносимости. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени доза снижается.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — периферические отёки, головная боль, заложенность носа, анемия, снижение уровня гемоглобина, приливы. Отёки чаще возникают у пациентов старше 65 лет и при приёме более высоких доз.

К основным ограничениям относятся:

• беременность — препарат обладает тератогенным действием и противопоказан; требуется надёжная контрацепция;
• тяжёлые нарушения функции печени — применение не рекомендуется;
• одновременный приём с циклоспорином — противопоказан;
• взаимодействие с индукторами и ингибиторами CYP3A4 — рифампицин снижает эффективность, кетоконазол повышает концентрацию.

Как и другие антагонисты эндотелиновых рецепторов, амбрисентан требует регулярного контроля гемоглобина и функции печени.

¶Место в терапии

Амбрисентан относится ко второму поколению антагонистов эндотелиновых рецепторов наряду с бозентаном и мацитентаном. По сравнению с бозентаном он реже вызывает повышение печёночных ферментов и не требует столь частого лабораторного мониторинга. Препарат включён в клинические рекомендации по лечению лёгочной артериальной гипертензии и применяется как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 и простаноидами. Разработан компанией GlaxoSmithKline; одобрен для медицинского применения в США в 2007 году и в странах Европейского союза в 2008 году.