Лопинавир+Ритонавир-Эдвансд — комбинированный антиретровирусный препарат¶

Лопинавир+Ритонавир-Эдвансд — комбинированный лекарственный препарат для лечения ВИЧ-инфекции, содержащий два антиретровирусных компонента: лопинавир и ритонавир. Выпускается в форме таблеток, покрытых плёнкой, и представляет собой одну из наиболее распространённых фиксированных комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) у взрослых и детей.

¶Состав и механизм действия

Действующие вещества препарата — лопинавир и ритонавир — относятся к классу ингибиторов протеазы ВИЧ. Протеаза — фермент, необходимый вирусу для расщепления предшественников вирусных белков на функционально активные компоненты, без чего невозможно формирование зрелых вирусных частиц.

Лопинавир является активным компонентом: он связывается с активным центром протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и блокирует её, препятствуя сборке новых вирионов. Ритонавир в данной комбинации выполняет роль «усилителя» (бустера): он ингибирует фермент цитохрома P450 (изоформу CYP3A4), который метаболизирует лопинавир. Это подавление приводит к значительному повышению концентрации лопинавира в плазме крови и удлинению его периода полувыведения, что позволяет принимать препарат реже и в меньших дозах. Сам ритонавир также обладает противовирусной активностью, но в используемой дозировке она вторична.

Соотношение компонентов в таблетке обычно составляет 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира (4:1). Существуют также формы с соотношением 100/25 мг, применяемые у детей.

¶История создания

Лопинавир был разработан компанией Abbott Laboratories (впоследствии AbbVie) и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2000 году. Комбинация с ритонавиром стала стандартом «бустированной» терапии ингибиторами протеазы. Препарат выпускался под торговыми наименованиями Калетра (Kaletra) и Алувия (Aluvia); в странах СНГ и ряде развивающихся рынков распространено название «Лопинавир+Ритонавир-Эдвансд» (Advanced), под которым понимают воспроизведённую или оригинальную комбинированную форму.

Первоначально препарат выпускался в виде мягких желатиновых капсул, требующих хранения в холодильнике. Позднее была разработана таблетированная форма, не требующая холодильного хранения и не зависящая от приёма пищи, что существенно упростило применение, особенно в регионах с жарким климатом и ограниченной инфраструктурой.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых, подростков и детей старше определённого возраста в составе комбинированной терапии. Препарат не применяется в монотерапии, поскольку быстрое развитие резистентности требует одновременного использования нескольких препаратов разных классов.

Схема приёма обычно предполагает двукратный приём в сутки (каждые 12 часов) или, в отдельных случаях, однократный приём повышенной дозы. Таблетки принимаются независимо от еды. Дозировка определяется врачом с учётом массы тела, возраста, функции печени и сопутствующих препаратов.

В период пандемии COVID-19 комбинация лопинавир/ритонавир исследовалась как потенциальное средство для лечения коронавирусной инфекции, однако крупные клинические испытания не подтвердили её клинической эффективности против SARS-CoV-2, и от этого применения отказались.

¶Фармакокинетика

Лопинавир хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность повышается при одновременном приёме с пищей для капсульной формы. Метаболизируется преимущественно в печени через систему цитохрома P450. Ритонавир, подавляя CYP3A4, увеличивает площадь под кривой концентрации лопинавира в несколько раз. Выводится главным образом с желчью и калом; почечная экскреция незначительна.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе;
• повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови;
• гипергликемия, риск развития диабета;
• повышение активности печёночных ферментов, гепатотоксичность;
• липодистрофия (перераспределение жировой ткани);
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Препарат с осторожностью назначают при заболеваниях печени, нарушениях сердечного ритма, гемофилии, гиперлипидемии. Он вступает в многочисленные лекарственные взаимодействия, поскольку влияет на метаболизм многих препаратов через CYP3A4. Одновременный приём с некоторыми антиаритмиками, противосудорожными, седативными и растительными средствами (в частности, зверобоем) противопоказан или требует коррекции доз.

¶Резистентность

Как и другие ингибиторы протеазы, комбинация уязвима к формированию резистентных штаммов ВИЧ при несоблюдении режима приёма. Мутации в гене протеазы снижают связывание лопинавира с ферментом. Именно поэтому препарат всегда используется в сочетании с другими антиретровирусными средствами (нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ингибиторами интегразы), что создаёт высокий генетический барьер для резистентности.

¶Место в современной терапии

В начале 2000-х годов бустированные ингибиторы протеазы были основой второй линии АРТ и широко применялись в программах лечения в странах с низким и средним доходом. С середины 2010-х годов предпочтение всё чаще отдаётся схемам на основе ингибиторов интегразы (долутегравир, биктегравир), которые обладают лучшей переносимостью и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Тем не менее лопинавир/ритонавир сохраняет значение как резервный препарат, а также в педиатрической практике и в условиях ограниченного доступа к более новым средствам.

Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и в клинические рекомендации по антиретровирусной терапии ряда стран. Выпускается как оригинальный, так и в виде дженериков, что снижает стоимость лечения и расширяет доступность в развивающихся регионах.