Ломустин — противоопухолевый препарат¶

Ломустин — противоопухолевый лекарственный препарат из группы нитрозомочевин, применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. Относится к алкилирующим средствам, обладает высокой липофильностью, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер и эффективен при опухолях центральной нервной системы. Международное непатентованное наименование — ломустин (lomustine); также известен под аббревиатурой CCNU (от англ. cyclohexyl-chloroethyl-nitrosourea).

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению ломустин представляет собой 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевину. Молекулярная формула — C₉H₁₆ClN₃O₂, молекулярная масса — около 233,7 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, но хорошо — в органических растворителях и жирах, что определяет его фармакокинетические свойства.

Механизм действия связан с алкилированием нуклеиновых кислот. В организме ломустин распадается с образованием высокореактивных промежуточных соединений, которые образуют ковалентные связи с ДНК и РНК, вызывая сшивки цепей, разрывы и нарушение репликации. Это приводит к подавлению деления опухолевых клеток и их гибели. Действие препарата не зависит от фазы клеточного цикла (циклонеспецифическое средство), хотя максимальный эффект наблюдается в отношении активно пролиферирующих клеток.

¶История

Нитрозомочевины были синтезированы и изучены в 1960-х годах в рамках программ Национального института рака США по поиску противоопухолевых средств. Ломустин вошёл в клиническую практику в конце 1960-х — начале 1970-х годов. Благодаря способности преодолевать гематоэнцефалический барьер он стал одним из первых препаратов, применявшихся при первичных опухолях мозга. В 1976 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ломустин (торговое наименование CeeNU) для клинического применения.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ломустин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–6 часов. Препарат метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками, а также с желчью. Период полувыведения метаболитов составляет от нескольких часов до нескольких суток, что объясняет отсроченный и пролонгированный характер гематологической токсичности. Кумуляция препарата требует осторожного дозирования при повторных курсах.

¶Применение

Ломустин используется как в монотерапии, так и в комбинированных схемах. Основные показания:

• первичные опухоли головного мозга (глиомы, глиобластома, астроцитома) — как после хирургического лечения и лучевой терапии, так и при рецидивах;
• метастазы в головной мозг при других злокачественных новообразованиях;
• лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина) в составе комбинированных схем;
• неходжкинские лимфомы;
• мелкоклеточный рак лёгкого;
• колоректальный рак и некоторые другие солидные опухоли.

Препарат применяется в схемах PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин) и других комбинациях. Дозировка рассчитывается индивидуально, чаще всего по площади поверхности тела, и корректируется в зависимости от показателей крови.

¶Побочные эффекты и токсичность

Основные нежелательные реакции:

• Гематологическая токсичность — наиболее характерна; проявляется отсроченным угнетением костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения), максимум которого наступает через 4–6 недель после приёма. Это требует регулярного контроля анализа крови.
• Желудочно-кишечные нарушения — тошнота, рвота, потеря аппетита.
• Гепатотоксичность — повышение уровня печёночных ферментов, редко — токсический гепатит.
• Нефротоксичность — при длительном применении возможно поражение почек.
• Нейротоксичность — головные боли, спутанность сознания, атаксия.
• Легочная токсичность — редко, при длительной терапии возможен фиброз лёгких.

Ломустин относится к канцерогенным и мутагенным веществам, требует осторожности при обращении. При беременности препарат противопоказан из-за тератогенного действия.

¶Лекарственные формы и обращение

Ломустин выпускается в виде капсул для приёма внутрь (обычно 10, 40 и 100 мг). Препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран. В клинической практике используется под различными торговыми наименованиями, в том числе CeeNU, Lomustine medac и другими. Отпускается по рецепту, применяется только под наблюдением врача-онколога.

¶Место в современной онкологии

Несмотря на появление новых таргетных и иммунотерапевтических средств, ломустин сохраняет значение в лечении глиом, особенно в условиях ограниченных ресурсов и при рецидивах. Исследования продолжают изучать его комбинации с темозоломидом, бевацизумабом и другими препаратами. Ограничения связаны с выраженной миелосупрессией и кумулятивной токсичностью, что стимулирует поиск менее токсичных аналогов.