Лактоацидоз при приёме метформина¶

Лактоацидоз при приёме метформина — редкое, но потенциально жизнеугрожающее нежелательное явление, связанное с накоплением молочной кислоты (лактата) в крови на фоне терапии сахароснижающим препаратом метформином. Метформин относится к группе бигуанидов и является одним из наиболее широко применяемых средств для лечения сахарного диабета 2-го типа. Развитие лактоацидоза на его фоне встречается редко, однако отличается высокой летальностью, что делает раннее распознавание и профилактику критически важными.

¶Общие сведения о метформине

Метформин снижает уровень глюкозы крови преимущественно за счёт подавления глюконеогенеза в печени, а также повышения чувствительности периферических тканей к инсулину и замедления всасывания глюкозы в кишечнике. Препарат не стимулирует секрецию инсулина, поэтому сам по себе не вызывает гипогликемии. Он применяется как средство первой линии при сахарном диабете 2-го типа, в том числе у пациентов с избыточной массой тела.

Ключевая особенность метформина — его способность накапливать лактат. В норме лактат образуется в тканях при анаэробном обмене глюкозы, затем поступает в печень и почки, где вновь превращается в глюкозу (цикл Кори) или окисляется. Метформин усиливает продукцию лактата в кишечнике и одновременно тормозит его утилизацию в печени, что при определённых условиях приводит к росту концентрации молочной кислоты.

¶Механизм развития

Основной путь выведения метформина — почечная экскреция в неизменённом виде. При нормальной функции почек препарат быстро удаляется из организма, и концентрация лактата остаётся в допустимых пределах. Если почечный клиренс снижается, метформин задерживается в крови, его концентрация растёт, и торможение печёночного глюконеогенеза становится чрезмерным. Это нарушает превращение лактата обратно в глюкозу, что ведёт к его накоплению.

Дополнительные механизмы включают угнетение митохондриального дыхания в клетках и смещение обмена в сторону анаэробного гликолиза. Итогом становится метаболический ацидоз с высоким анионным промежутком и накоплением лактата — состояние, требующее неотложной помощи.

¶Факторы риска

Вероятность лактоацидоза резко возрастает при состояниях, сопровождающихся гипоперфузией тканей или нарушением выведения препарата:

• почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин — противопоказание к приёму);
• острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, шок, сепсис;
• тяжёлые заболевания печени;
• злоупотребление алкоголем;
• обезвоживание, тяжёлые инфекции, длительное голодание;
• введение йодсодержащих контрастных веществ при рентгенологических исследованиях;
• хирургические вмешательства и обширные травмы;
• одновременный приём некоторых лекарств, влияющих на функцию почек.

Отдельно выделяют так называемый «лактоацидоз, ассоциированный с метформином» (MALA, от англ. metformin-associated lactic acidosis), который чаще развивается именно на фоне этих провоцирующих факторов, а не при изолированном приёме препарата у здорового человека.

¶Клиническая картина

Симптомы развиваются постепенно и неспецифичны, что затрудняет диагностику. К ним относятся:

• выраженная слабость, сонливость, апатия;
• тошнота, рвота, боли в животе, диарея;
• учащённое и глубокое дыхание (дыхание Куссмауля);
• мышечные боли, судороги;
• снижение температуры тела, похолодание конечностей;
• нарушение сознания вплоть до комы;
• гипотензия и признаки обезвоживания.

Лабораторно выявляют снижение pH крови, высокий уровень лактата (обычно более 5 ммоль/л), увеличенный анионный промежуток, а также повышенную концентрацию метформина в плазме.

¶Диагностика и лечение

Диагноз устанавливают по совокупности анамнеза приёма метформина, клинической картины и лабораторных данных. Дифференциальную диагностику проводят с диабетическим кетоацидозом, уремией, отравлениями и другими формами метаболического ацидоза.

Лечение включает немедленную отмену метформина, инфузионную терапию, коррекцию ацидоза (в том числе бикарбонатом натрия при тяжёлом течении), поддержку гемодинамики. При выраженном ацидозе и почечной недостаточности применяют гемодиализ, который одновременно удаляет лактат и метформин. Прогноз зависит от своевременности помощи: летальность при развившемся состоянии остаётся высокой.

¶Профилактика

Основу профилактики составляет тщательный отбор пациентов и контроль функции почек. Перед началом терапии и не реже одного раза в год оценивают скорость клубочковой фильтрации. При риске снижения почечной функции дозу корректируют или препарат отменяют. Метформин временно прекращают перед введением контраста и хирургическими операциями, а также при острых состояниях с риском гипоперфузии. Пациентов информируют о необходимости сообщать врачу о появлении слабости, тошноты или нарушения дыхания.

¶Эпидемиология и значение

Частота лактоацидоза на фоне метформина оценивается как очень низкая — порядка нескольких случаев на 100 тысяч пациенто-лет, и она существенно ниже, чем при применении более старых бигуанидов, таких как фенформин, которые были отозваны с рынка именно из-за этого осложнения. Несмотря на редкость, риск остаётся предметом пристального внимания регуляторов и клиницистов, поскольку метформин принимают миллионы людей во всём мире. Осведомлённость врачей о факторах риска и противопоказаниях рассматривается как главный фактор снижения смертности от этого осложнения.