Колистин как действующее вещество¶

Колистин — антибактериальный препарат полипептидной природы, действующее вещество ряда лекарственных средств для человека и ветеринарии. По химическому строению представляет собой циклический полипептид, продуцируемый бактерией Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Относится к группе полимиксинов, в которой выделяют несколько родственных соединений; колистин соответствует полимиксину E. Вещество эффективно преимущественно против грамотрицательных бактерий и применяется как резервный антибиотик при инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями.

¶Химическая природа и формы

Колистин — это смесь близкородственных циклических полипептидов, различающихся остатками жирных кислот в боковой цепи. Основные компоненты обозначают как колистин A и колистин B. Молекула содержит аминокислоты и характерный жирнокислотный «хвост», обеспечивающий взаимодействие с мембраной бактериальной клетки.

В медицинской практике действующее вещество используют в виде солей, поскольку чистый колистин нестабилен:

• Колистина сульфат — применяется преимущественно местно и перорально (для деконтаминации кишечника), плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
• Колистиметат натрия (колистина метансульфонат) — пролекарство, используемое для парентерального введения; в организме гидролизуется с высвобождением активного колистина.

Такое разделение форм важно, поскольку от него зависят пути введения, распределение в организме и дозирование.

¶Механизм действия

Колистин действует бактерицидно. Его молекула связывается с липидом A — компонентом липополисахарида (ЛПС) внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Это приводит к вытеснению ионов кальция и магния, нарушению целостности мембраны, утечке внутриклеточного содержимого и гибели клетки. Поскольку липид A присутствует именно у грамотрицательных микроорганизмов, спектр действия колистина ограничен этой группой; грамположительные бактерии и анаэробы к нему, как правило, нечувствительны.

¶Спектр активности

Колистин активен в отношении многих грамотрицательных возбудителей, в том числе:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Acinetobacter spp.;
• Klebsiella pneumoniae, включая карбапенем-резистентные штаммы;
• Escherichia coli;
• Enterobacter spp.;
• Salmonella и Shigella (для пероральных форм).

Устойчивость к колистину может развиваться в результате модификации липида A, что снижает связывание препарата с мембраной. Особое значение это имеет для внутрибольничных штаммов.

¶Применение в медицине

В клинической практике колистин рассматривают как антибиотик резерва. Его назначают при тяжёлых инфекциях, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. Основные показания:

• нозокомиальная (внутрибольничная) пневмония, в том числе связанная с искусственной вентиляцией лёгких;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей;
• бактериемия и сепсис;
• инфекции, вызванные карбапенем-резистентными энтеробактериями.

Парентерально применяют колистиметат натрия; колистина сульфат используют перорально для селективной деконтаминации кишечника и местно (например, в офтальмологии и оториноларингологии в составе комбинированных препаратов).

¶Нежелательные эффекты

Наиболее значимый побочный эффект — нефротоксичность (повреждение почек), а также нейротоксичность, проявляющаяся парестезиями, головокружением, мышечной слабостью; в редких случаях возможна блокада нервно-мышечной передачи с нарушением дыхания. Риск токсичности требует контроля функции почек и корректировки дозы.

¶Применение в ветеринарии

Колистин широко применяется в животноводстве, особенно в свиноводстве и птицеводстве, для лечения и профилактики кишечных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями (в частности, E. coli). Долгое время его использовали и в качестве стимулятора роста. Однако массовое применение в сельском хозяйстве рассматривается как один из факторов формирования устойчивости к колистину у бактерий, что может затруднить лечение людей. В связи с этим во многих странах введены ограничения на использование колистина у продуктивных животных, а в ряде государств его применение в качестве стимулятора роста запрещено.

¶Проблема резистентности и регулирование

Колистин относится к так называемым «антибиотикам последней линии» для некоторых инфекций. Появление плазмид-опосредованных механизмов устойчивости (в частности, гена mcr-1, обнаруженного в 2015 году) вызвало обеспокоенность международных организаций здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения относит колистин к категории критически важных противомикробных препаратов для медицины человека. Это обосновывает ограничение его применения в ветеринарии и строгий контроль назначения в клинической практике.

¶Лекарственные формы и дозирование

Колистин выпускается в виде порошка для приготовления растворов для инъекций (колистиметат натрия), порошка для перорального приёма (колистина сульфат), а также входит в состав некоторых местных комбинированных средств. Дозирование рассчитывают в международных единицах (МЕ) или в миллиграммах активности; пересчёт между формами колистина и колистиметата требует осторожности, поскольку их активность и фармакокинетика различаются. Терапию проводят под контролем врача с мониторингом функции почек.

¶Значение

Колистин занимает особое место среди антибактериальных средств: будучи известным с середины XX века, он долгое время оставался на втором плане из-за токсичности, но вновь приобрёл значение на фоне роста антибиотикорезистентности. Его действующее вещество служит примером препарата, эффективность которого неразрывно связана с проблемой рационального использования антибиотиков и сдерживания устойчивости микроорганизмов.