Кольхицин: применение, механизм действия и безопасность¶

Кольхицин — лекарственное средство растительного происхождения, алкалоид, выделяемый из растений рода безвременник (Colchicum), в первую очередь безвременника великолепного (Colchicum speciosum) и безвременника осеннего (Colchicum autumnale). Применяется преимущественно для лечения подагры и средиземноморской семейной лихорадки, а также в экспериментальной и клинической медицине как антимитотический агент. Относится к группе противоподагрических препаратов, влияющих на обмен мочевой кислоты и воспалительный ответ.

¶Происхождение и история

Безвременник известен с античности: экстракты его клубнелуковиц использовались при болях в суставах, хотя растение крайне токсично. В VI веке упоминания о лечебном действии встречаются у византийского врача Александра Траллийского. В 1819 году французские химики Пьер Жозеф Пельтье и Жозеф Бьенеме Каванту выделили активное вещество — кольхицин. В 1820 году его кристаллическую форму описал немецкий химик Фридлиб Фердинанд Рунге. Структура молекулы была установлена в 1945 году, а полный химический синтез осуществлён в 1959 году.

¶Химическая природа

Кольхицин — трициклический алкалоид с трополоновым кольцом, эмпирическая формула C₂₂H₂₅NO₆. Молекулярная масса — около 399,44 г/моль. В чистом виде представляет собой бледно-жёлтые кристаллы, плохо растворимые в воде, хорошо — в этаноле, хлороформе и бензоле. Растворы чувствительны к свету и постепенно теряют активность, поэтому препараты хранят в защищённом от света месте.

¶Механизм действия

Основной эффект кольхицина связан с подавлением сборки микротрубочек. Молекула связывается с белком тубулином и препятствует его полимеризации в микротрубочки, что нарушает деление клеток на стадии метафазы. Это делает кольхицин антимитотическим ядом, схожим по действию с винкристином и винбластином.

При подагре терапевтический эффект обусловлен угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, снижением их фагоцитарной активности и уменьшением выделения медиаторов воспаления, в том числе интерлейкина-1β. Препарат не влияет напрямую на концентрацию мочевой кислоты в крови и не растворяет уже отложившиеся ураты.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• острый приступ подагры и профилактика рецидивов;
• средиземноморская семейная лихорадка (периодическая болезнь);
• вторичный амилоидоз при периодической болезни;
• в кардиологии — перикардит (в составе комбинированной терапии, при непереносимости НПВС);
• в генетике — получение полиплоидных клеточных линий в экспериментах.

В дерматологии и ревматологии применяется при болезни Бехчета, склеродермии и некоторых формах васкулита, однако эти назначения часто выходят за рамки официальных инструкций.

¶Дозирование

Схема зависит от формы выпуска (таблетки 0,5 мг и 1 мг, раствор для инъекций 0,5 мг/мл). При остром приступе подагры обычно назначают 1 мг внутрь, затем 0,5 мг через час; суточная доза не должна превышать 1,5–2 мг. Профилактические дозы ниже — 0,5–1 мг в сутки. Для внутривенного введения используют растворы, разведённые физиологическим раствором. Точная дозировка определяется врачом; самостоятельная коррекция недопустима из-за узкого терапевтического окна.

¶Побочные эффекты и токсичность

Кольхицин — высокотоксичное вещество; разница между лечебной и летальной дозой мала. Наиболее частые нежелательные реакции:

• тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия);
• миопатия и нейропатия при длительном приёме;
• алопеция, поражения кожи и слизистых;
• нарушение функции почек и печени.

Признаки тяжёлого отравления — профузная диарея, обезвоживание, шок, полиорганная недостаточность. Специфического антидота нет; лечение симптоматическое, включая промывание желудка, инфузионную терапию и, при необходимости, гемодиализ.

¶Противопоказания и взаимодействия

Препарат противопоказан при тяжёлой печёночной и почечной недостаточности, угнетении кроветворения, беременности и в период грудного вскармливания. Не применяется у пациентов с гиперчувствительностью к компонентам.

Опасны комбинации с ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (кларитромицин, кетоконазол, циклоспорин, верапамил) — они повышают концентрацию кольхицина в крови и риск интоксикации. Усиливают миелотоксичность цитостатики и лучевая терапия.

¶Особые указания

При появлении первых признаков передозировки (тошнота, рвота, диарея) приём немедленно прекращают и обращаются за медицинской помощью. Пациентам пожилого возраста и лицам с нарушениями функции почек дозы снижают. Во время лечения контролируют показатели крови, функцию печени и почек.

¶Правовой статус

В Российской Федерации кольхицин отпускается по рецепту врача. В ряде стран он включён в перечни сильнодействующих и ядовитых веществ. Растения рода Colchicum ядовиты целиком, случаи отравления описаны при случайном употреблении листьев и клубнелуковиц.

¶Значение в науке

Помимо клинического применения, кольхицин сыграл важную роль в цитогенетике: он используется для остановки деления клеток в метафазе и получения хромосомных препаратов. В селекции растений обработка кольхицином позволяет получать полиплоидные формы с удвоенным набором хромосом, что применяется для выведения новых сортов.