Клопидогрел как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрел — антиагрегантный лекарственный препарат из группы тиенопиридинов, применяемый для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических и кардиологических заболеваниях. Представляет собой пролекарство: после метаболической активации в печени его активный метаболит необратимо блокирует рецепторы P2Y12 тромбоцитов, подавляя агрегацию тромбоцитов. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, чаще всего в форме гидросульфата (бисульфата) клопидогрела в дозировках 75 и 300 мг.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре клопидогрел — производное тиенопиридина, близкое по строению к тиклопидину, но отличающееся лучшей переносимостью и меньшей частотой гематологических побочных эффектов. Молекула сама по себе фармакологически неактивна и требует двухэтапного окисления изоферментами цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19) с образованием тиольного активного метаболита.

Активный метаболит образует дисульфидную связь с цистеиновыми остатками рецептора P2Y12 на поверхности тромбоцитов. Этот рецептор в норме связывается с АДФ и запускает активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, что ведёт к агрегации тромбоцитов и формированию тромба. Блокирование P2Y12 необратимо: восстановление функции тромбоцитов возможно только после появления новых клеток, поэтому эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцита (7–10 суток).

¶История

Клопидогрел был синтезирован во Франции в компании Sanofi в 1980-х годах в рамках поиска более безопасных аналогов тиклопидина. В клиническую практику препарат вошёл в конце 1990-х. Ключевым исследованием стало CAPRIE (1996), показавшее преимущество клопидогрела над ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями. Исследование CURE (2001) обосновало комбинацию клопидогрела с аспирином при остром коронарном синдроме. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Показания к применению

Основные показания включают:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без и с подъёмом сегмента ST) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• профилактика тромбозов после чрескожного коронарного вмешательства и стентирования коронарных артерий;
• вторичная профилактика после перенесённого инфаркта миокарда или ишемического инсульта;
• симптоматическое лечение облитерирующих заболеваний периферических артерий;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов, которым противопоказаны антикоагулянты.

¶Дозирование и режим приёма

Стандартная поддерживающая доза составляет 75 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. При остром коронарном синдроме и перед стентированием применяется нагрузочная доза 300–600 мг для быстрого достижения эффекта. Длительность двойной антитромбоцитарной терапии (клопидогрел плюс аспирин) определяется клинической ситуацией и типом стента — обычно от нескольких месяцев до года и более.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь клопидогрел быстро всасывается, биодоступность исходного вещества высокая, но активного метаболита — низкая. Максимальная концентрация активного метаболита достигается примерно через 30–60 минут. Связь с белками плазмы высокая. Выводится преимущественно через почки и кишечник. При регулярном приёме 75 мг в сутки равновесное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается через 3–7 дней, при нагрузочной дозе — в течение нескольких часов.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимый риск — повышенная кровоточивость: возможны кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематомы, носовые кровотечения, реже — внутричерепные кровоизлияния. К другим нежелательным реакциям относятся:

• диспепсия, боль в животе, диарея;
• кожная сыпь, зуд;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (редкое, но тяжёлое осложнение);
• нейтропения и другие гематологические нарушения (встречаются реже, чем у тиклопидина).

Перед плановыми хирургическими вмешательствами препарат обычно отменяют за 5–7 суток.

¶Лекарственные взаимодействия

Эффект клопидогрела зависит от активности CYP2C19, поэтому ингибиторы этого фермента (например, омепразол) могут снижать его действие, а индукторы — усиливать. Одновременный приём с нестероидными противовоспалительными средствами, антикоагулянтами и другими антиагрегантами повышает риск кровотечений. Генетический полиморфизм CYP2C19 влияет на индивидуальный ответ: «слабые метаболизаторы» могут иметь сниженную эффективность препарата.

¶Место в терапии и аналоги

Клопидогрел остаётся одним из наиболее назначаемых антиагрегантов в мире и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. К той же группе блокаторов P2Y12 относятся прасугрел и тикагрелор, обладающие более быстрым и предсказуемым действием, а также тиклопидин. Выбор конкретного препарата определяется клинической ситуацией, риском кровотечений и сопутствующими заболеваниями. После утраты патентной монополии широко применяются воспроизведённые препараты, что снизило стоимость терапии.