Клопидогрель как антиагрегантный препарат¶

Клопидогрель — антиагрегантный лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Применяется для профилактики тромботических осложнений при атеросклеротических заболеваниях, после инфаркта миокарда, ишемического инсульта и эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 75 и 300 мг; международное непатентованное наименование — клопидогрел, наиболее известное торговое название — Плавикс.

¶История и происхождение

Клопидогрель был синтезирован во французской фармацевтической компании Sanofi в 1980-х годах в ходе поиска соединений, превосходящих по эффективности тиклопидин — первый тиенопиридиновый антиагрегант. Клинические испытания препарата начались в начале 1990-х. Ключевым событием стало исследование CAPRIE (1996), в котором клопидогрель сравнивался с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями; препарат показал сопоставимую или несколько большую эффективность при меньшем числе желудочно-кишечных побочных эффектов.

Широкое признание клопидогрель получил после исследования CURE (2001), доказавшего преимущество комбинации с ацетилсалициловой кислотой при острых коронарных синдромах. С тех пор двойная антитромбоцитарная терапия стала стандартом при чрескожных коронарных вмешательствах со стентированием. После истечения патентной защиты в 2012 году появились многочисленные дженерики, что существенно снизило стоимость лечения.

¶Механизм действия

Клопидогрель является пролекарством: сам по себе он неактивен и требует метаболической активации в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (прежде всего CYP2C19). Образовавшийся активный метаболит необратимо связывается с P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируя связывание аденозиндифосфата (АДФ).

P2Y12-рецептор играет центральную роль в активации тромбоцитов и их агрегации. Его блокада подавляет активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa, снижает высвобождение гранул тромбоцитов и ослабляет рекрутирование новых тромбоцитов в формирующийся тромб. Поскольку связывание необратимо, эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита (7–10 суток), а восстановление агрегационной способности происходит лишь по мере образования новых клеток. Это объясняет как длительность действия, так и необходимость отмены препарата за 5–7 суток до плановых хирургических вмешательств.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению клопидогреля:

• острый коронарный синдром (инфаркт миокарда с подъёмом и без подъёма сегмента ST, нестабильная стенокардия);
• профилактика тромбозов после имплантации коронарных стентов, включая стенты с лекарственным покрытием;
• вторичная профилактика после перенесённого инфаркта миокарда или ишемического инсульта;
• симптоматическая облитерирующая болезнь артерий нижних конечностей;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов, которым противопоказаны антикоагулянты;
• аллергия или непереносимость ацетилсалициловой кислоты.

При острых состояниях и перед вмешательствами применяется нагрузочная доза 300–600 мг, затем поддерживающая доза 75 мг один раз в сутки. Длительность двойной антитромбоцитарной терапии определяется индивидуально и обычно составляет от 6 до 12 месяцев после стентирования.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимый нежелательный эффект — повышенный риск кровотечений: желудочно-кишечных, внутричерепных, послеоперационных. Возможны также кожная сыпь, диарея, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (редко). Препарат противопоказан при активном кровотечении, тяжёлой печёночной недостаточности, остром нарушении мозгового кровообращения геморрагического типа.

Существенной особенностью является генетическая вариабельность. Носители сниженной функции аллеля CYP2C192 и 3 метаболизируют пролекарство хуже, что снижает антиагрегантный эффект и повышает риск тромбоза стента. Для таких пациентов рассматривается переход на более новые препараты группы — тикагрелор или прасугрел, не требующие двухэтапной активации в той же степени.

Лекарственные взаимодействия касаются прежде всего ингибиторов протонной помпы (омепразол снижает активацию клопидогреля) и нестероидных противовоспалительных средств, усиливающих риск кровотечений.

¶Место в терапии

Клопидогрель остаётся одним из наиболее назначаемых антиагрегантов в мире благодаря доказанной эффективности, приемлемой переносимости и низкой стоимости дженериков. В клинических рекомендациях он фигурирует как препарат выбора при непереносимости ацетилсалициловой кислоты и как компонент двойной терапии после стентирования. При высоком ишемическом риске современные руководства чаще отдают предпочтение тикагрелору или прасугрелю, тогда как клопидогрель сохраняет позиции у пациентов с высоким риском кровотечений и при необходимости длительной терапии.