Кломифен как индуктор овуляции¶

Кломифена цитрат — синтетическое нестероидное соединение из группы антиэстрогенов, применяемое в медицине для стимуляции овуляции при лечении женского бесплодия. Препарат известен под торговыми наименованиями Клостилбегит, Кломид, Серофен и рядом других. По химической структуре близок к тамоксифену и относится к производным трифенилэтилена. В клинической практике используется с 1967 года и остаётся одним из наиболее востребованных средств первой линии при ановуляторном бесплодии.

¶Механизм действия

Кломифена цитрат действует как селективный модулятор эстрогеновых рецепторов с преобладающим антиэстрогенным эффектом на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Препарат связывается с эстрогеновыми рецепторами в гипоталамусе и гипофизе, блокируя их и препятствуя обратной связи, которую обычно обеспечивает эндогенный эстроген. В результате гипофиз воспринимает уровень эстрогенов как пониженный и усиливает секрецию гонадотропинов — фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов.

Повышенная секреция ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов в яичниках, а пик ЛГ запускает овуляцию. Таким образом, препарат не действует на яичники напрямую, а опосредованно активирует собственную гормональную ось организма. Одновременно кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в эндометрии и цервикальной слизи, что может снижать качество шеечной слизи и толщину эндометрия.

¶Показания

Основное показание — ановуляторное бесплодие, связанное с нарушением овуляции. К состояниям, при которых препарат применяется, относятся:

• синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частая причина;
• аменорея и олигоменорея гипоталамо-гипофизарного генеза;
• недостаточность лютеиновой фазы;
• ановуляция неясного происхождения.

Кломифен также применяется при индукции овуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий, хотя при экстракорпоральном оплодотворении его чаще заменяют гонадотропинами.

¶Режим дозирования

Стандартная схема начинается с минимальной дозы 50 мг в сутки. Препарат принимают внутрь в течение пяти дней, начиная с третьего — пятого дня менструального цикла. При отсутствии овуляции дозу повышают в каждом последующем цикле: 50, 100, 150 мг. Максимальная суточная доза обычно не превышает 150–250 мг, а общая длительность лечения ограничивается тремя — шестью циклами.

Овуляция, как правило, наступает через 5–10 дней после последнего приёма таблетки. Для контроля созревания фолликулов проводят ультразвуковой мониторинг, а для подтверждения овуляции — измерение базальной температуры или определение уровня прогестерона во вторую фазу цикла.

¶Эффективность

По данным клинических исследований, овуляция восстанавливается примерно у 60–80 % пациенток, а беременность наступает у 30–40 % пролеченных. Наибольшая эффективность отмечается при СПКЯ и при сохранном резерве яичников. Вероятность зачатия снижается с возрастом, при сопутствующем мужском факторе бесплодия, эндометриозе и трубно-перинатальных нарушениях.

¶Побочные эффекты

Нежелательные реакции связаны с антиэстрогенным действием и гиперстимуляцией яичников:

• приливы жара, аналогичные климактерическим;
• головная боль, головокружение;
• тошнота, вздутие живота, дискомфорт в области таза;
• нарушение зрения (нечёткость, светобоязнь) — требует отмены препарата;
• увеличение яичников, образование функциональных кист;
• синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) — редко при монотерапии;
• многоплодная беременность — частота двойни достигает 5–8 %.

При длительном приёме обсуждается повышение риска пограничных опухолей яичников, однако убедительные данные ограничены.

¶Противопоказания

Препарат не назначают при беременности и в период лактации, при печёночной недостаточности, опухолях печени, недиагностированных кровотечениях из половых путей, кистах яичников (за исключением поликистозных), нарушениях функции щитовидной железы и надпочечников. Осторожность требуется при миоме матки и эндометриозе.

¶Место в терапии

Кломифена цитрат остаётся препаратом первой линии при ановуляторном бесплодии благодаря низкой стоимости, пероральному приёму и относительно благоприятному профилю безопасности. При неэффективности переходят к гонадотропинам, летрозолу или методам вспомогательных репродуктивных технологий. Летрозол, ингибитор ароматазы, в ряде исследований показал сопоставимую или более высокую эффективность при СПКЯ и меньшую частоту многоплодия.

¶Историческая справка

Соединение синтезировано в 1956 году в лабораториях фармацевтической компании Merrell. Изначально оно рассматривалось как возможное контрацептивное средство, однако клинические испытания выявили противоположный эффект — стимуляцию овуляции. С 1967 года препарат одобрен для индукции овуляции и с тех пор входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.