Интраконазол — противогрибковый препарат¶

Интраконазол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство широкого спектра действия из группы триазолов. Применяется для лечения системных и местных микозов, вызванных дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Выпускается в формах для приёма внутрь (капсулы, раствор для приёма внутрь) и для внутривенного введения. Международное непатентованное наименование — интраконазол; торговые названия включают «Ирунин», «Орунгал», «Итракон».

¶Химическая характеристика

По строению интраконазол представляет собой производное триазола — азольное соединение с тремя атомами азота в имидазольном кольце. Молекулярная формула C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄, молярная масса около 705,6 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, что определяет особенности его биодоступности и лекарственных форм. Относится ко второму поколению азолов, наряду с флуконазолом, и характеризуется более широким спектром действия, включающим плесневые грибы.

¶Механизм действия

Интраконазол подавляет синтез эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Препарат ингибирует фермент 14-α-деметилазу, относящуюся к системе цитохрома P450 грибковой клетки. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны, накоплению предшественников стеролов и гибели грибковой клетки. В отличие от некоторых других азолов, интраконазол действует преимущественно на грибковые, а не на человеческие ферменты цитохрома, что снижает, но не исключает риск лекарственных взаимодействий.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга возбудителей:

• Дерматофиты — Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton.
• Дрожжевые грибы — Candida (включая некоторые виды, устойчивые к флуконазолу), Cryptococcus neoformans, Malassezia.
• Плесневые грибы — Aspergillus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides.
• Димоффные грибы — возбудители хромомикоза, споротрихоза.

Слабее действует на Zygomycetes (мукормикоз), для которых препаратами выбора остаются амфотерицин B и позаконазол.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь биодоступность капсул составляет около 55 % и существенно зависит от приёма пищи и кислотности желудка. Раствор для приёма внутрь на циклодекстриновой основе имеет более высокую и стабильную биодоступность (до 80 %). Препарат хорошо распределяется в тканях, накапливается в коже, ногтях, слизистых, лёгких, печени. Метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4, выводится в виде неактивных метаболитов преимущественно с мочой и частично с желчью. Период полувыведения варьирует от 20 до 60 часов, при длительном приёме увеличивается.

¶Применение

Основные показания к назначению:

При онихомикозе применяется пульс-терапия: по 200 мг дважды в сутки в течение недели с последующим трёхнедельным перерывом; курс включает 2–3 пульса. Такая схема снижает суммарную дозу и риск гепатотоксичности. При системных микозах дозу подбирают индивидуально, при необходимости используют внутривенную форму.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, боли в животе, головная боль, кожная сыпь. Серьёзные осложнения включают:

• Гепатотоксичность — повышение уровня печёночных ферментов, в редких случаях гепатит; требуется контроль функции печени при длительном приёме.
• Сердечная недостаточность — препарат может усугублять состояние; при наличии сердечной патологии назначается с осторожностью.
• Лекарственные взаимодействия — интраконазол является субстратом и ингибитором CYP3A4, что повышает концентрацию многих препаратов (статинов, бензодиазепинов, некоторых антиаритмиков).

Противопоказан при гиперчувствительности к азолам, при беременности (особенно в первом триместре), в период лактации, при тяжёлой печёночной недостаточности. Не рекомендуется одновременный приём с рядом препаратов, удлиняющих интервал QT.

¶История и место в терапии

Интраконазол был синтезирован в конце 1970-х годов в исследовательских лабораториях компании Janssen Pharmaceutica и одобрен для клинического применения в 1980-х. Он стал первым пероральным триазолом, эффективным при аспергиллёзе, и длительное время оставался препаратом выбора при многих системных микозах. С появлением вориконазола и позаконазола (тоже триазолов) сфера применения интраконазола несколько сузилась, однако он сохраняет значение благодаря доступности, широкому спектру и наличию пероральных форм. В клинических рекомендациях он фигурирует как альтернатива или препарат второй линии при ряде инвазивных микозов.

¶Особые указания

При приёме капсул важно учитывать, что снижение кислотности желудка (например, при использовании ингибиторов протонной помпы) уменьшает всасывание. Раствор для приёма внутрь принимается натощак. При длительной терапии необходим периодический контроль печёночных ферментов. Пациентам с признаками сердечной недостаточности препарат назначают только при явном превышении пользы над риском. Интраконазол не применяется для лечения микозов у детей без специальных показаний и оценки соотношения риск/польза.