Позаконазол — противогрибковый препарат¶

Позаконазол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство широкого спектра действия, относящееся к классу триазолов. Применяется преимущественно для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Выпускается в форме таблеток с модифицированным высвобождением и суспензии для приёма внутрь. Действующее вещество характеризуется высокой липофильностью и длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶История и разработка

Позаконазол был синтезирован в конце 1980-х — начале 1990-х годов в ходе поиска новых азольных соединений с расширенным спектром активности. Разработку вела фармацевтическая компания Schering-Plough. Препарат стал первым представителем нового поколения триазолов, активным в отношении как дрожжевых, так и плесневых грибов.

Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было получено в 2006 году для профилактики инвазивных грибковых инфекций у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Позднее препарат был зарегистрирован в странах Европейского союза и ряде других государств. В клиническую практику он вошёл как средство профилактики у больных с гематологическими злокачественными новообразованиями и у реципиентов трансплантатов.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению позаконазол представляет собой производное триазола. Его молекула содержит фторсодержащий ароматический фрагмент и длинную боковую цепь, обеспечивающую высокую липофильность.

Механизм действия основан на ингибировании фермента 14α-деметилазы — ключевого звена биосинтеза эргостерола, входящего в состав клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны, накоплению токсичных предшественников стеролов и гибели грибковой клетки. В отличие от более ранних азолов, позаконазол связывается с ферментом более прочно и действует на более широкий круг возбудителей.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении многих клинически значимых грибов:

• Дрожжевые грибы: Candida albicans и другие виды Candida, включая некоторые флуконазол-резистентные штаммы; Cryptococcus neoformans.
• Плесневые грибы: Aspergillus spp., включая A. fumigatus; Fusarium spp.; представители мукоровых грибов (Mucorales).
• Ди morphные грибы: возбудители эндемичных микозов.

Слабее действует на некоторые виды Candida, устойчивые к другим азолам, что учитывается при выборе терапии.

¶Фармакокинетика

Позаконазол принимается внутрь вместе с жирной пищей, что существенно повышает всасывание. Препарат характеризуется:

• медленным достижением максимальной концентрации в плазме (через 3–5 часов);
• большим объёмом распределения и накоплением в тканях;
• длительным периодом полувыведения (от 20 до 35 часов), что позволяет принимать его один раз в сутки;
• метаболизмом в печени преимущественно через ферменты системы цитохрома P450, главным образом CYP3A4.

Из-за метаболизма через CYP3A4 препарат имеет множество лекарственных взаимодействий, что требует контроля сопутствующей терапии.

¶Применение

Основное показание — профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов с высоким риском:

• при гематологических злокачественных заболеваниях и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• при длительной нейтропении;
• у реципиентов солидных органов.

Также применяется для лечения орофарингеального кандидоза, в том числе рефрактерного к другим препаратам, и в качестве терапии резерва при некоторых инвазивных микозах. В педиатрии используется в форме суспензии.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции:

• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боли в животе);
• головная боль, головокружение;
• повышение уровня печёночных ферментов;
• электролитные нарушения, в частности гипокалиемия;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к азолам, при одновременном приёме с некоторыми лекарствами (например, с терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи). Требует осторожности у пациентов с нарушениями функции печени и при аритмиях.

¶Значение в медицине

Позаконазол стал важным шагом в профилактике инвазивных микозов у иммунокомпрометированных пациентов. Он расширил возможности терапии плесневых инфекций, которые отличаются высокой летальностью. Благодаря широкому спектру и удобному режиму дозирования препарат вошёл в клинические рекомендации по ведению больных с нейтропенией и трансплантацией. Вместе с тем его применение ограничено лекарственными взаимодействиями, вариабельностью всасывания и стоимостью, что стимулировало разработку новых противогрибковых средств.