Гидрохлорфенилбензодиазепин как лекарственное средство¶

Гидрохлорфенилбензодиазепин — условное химическое наименование, описывающее подкласс производных 1,4-бензодиазепина, в молекуле которых бензольное кольцо несёт атом хлора в положении 7 и гидроксильную группу, чаще всего в положении 3. Под это описание подпадают несколько близких по структуре соединений, применяемых в медицине как анксиолитики, снотворные, противосудорожные и миорелаксанты центрального действия. Наиболее известным представителем группы является лоразепам (7-хлор-3-гидрокси-1,4-бензодиазепин), а также родственные ему оксазепам и темазепам, у которых гидроксильная группа присутствует в положении 3.

¶Химическая структура и место в классе

Бензодиазепины — это бициклические соединения, состоящие из бензольного кольца, конденсированного с семичленным диазепиновым кольцом. Ключевые позиции молекулы традиционно нумеруют: положения 1, 2, 3, 4 и 5 относятся к диазепиновому фрагменту, а 6–9 — к ароматическому кольцу.

Для описываемой подгруппы характерны два структурных признака:

• Атом хлора в положении 7. Заместитель в этой позиции усиливает липофильность молекулы и повышает сродство к бензодиазепиновому сайту ГАМК-рецептора. Практически все высокоактивные бензодиазепины (диазепам, лоразепам, клоназепам) содержат электроноакцепторный заместитель именно в положении 7.
• Гидроксильная группа в положении 3. Она делает молекулу более полярной, ускоряет конъюгацию с глюкуроновой кислотой и сокращает период полувыведения. Именно поэтому 3-гидроксипроизводные (лоразепам, оксазепам, темазепам) метаболизируются преимущественно путём прямой глюкуронидации, минуя активные промежуточные метаболиты.

Сочетание этих двух заместителей отличает подгруппу от классических 1,4-бензодиазепинов без гидроксила в положении 3 — диазепама, хлордиазепоксида, феназепама.

¶Фармакологические свойства

Все соединения этой подгруппы действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-А-рецепторов. Они связываются с бензодиазепиновым сайтом, расположенным на стыке α- и γ-субъединиц, и усиливают тормозное действие γ-аминомасляной кислоты, увеличивая частоту открытия хлоридных каналов. Это приводит к гиперполяризации нейронов и снижению их возбудимости.

Основные эффекты:

Благодаря 3-гидроксильной группе такие препараты не образуют длительно циркулирующих активных метаболитов, что делает их предпочтительными у пациентов с нарушением функции печени и у пожилых людей, чувствительных к кумуляции.

¶Представители и применение

• Лоразепам — наиболее активный представитель подгруппы. Применяется для кратковременного лечения тревожных расстройств, премедикации перед операциями, купирования эпилептического статуса и как противорвотное средство при химиотерапии.
• Оксазепам — препарат средней продолжительности действия, используется при невротических расстройствах и нарушениях сна, часто рассматривается как относительно «мягкий» анксиолитик.
• Темазепам — применяется преимущественно как снотворное при преходящей и кратковременной бессоннице.

Пути введения различаются: пероральные формы используют для плановой терапии, внутривенные и внутримышечные — для неотложных состояний.

¶Метаболизм и выведение

3-Гидроксильные производные подвергаются преимущественно реакции глюкуронидации под действием ферментов семейства УДФ-глюкуронозилтрансфераз. Этот путь не зависит от системы цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий — важное отличие от диазепама, метаболизм которого чувствителен к ингибиторам и индукторам CYP3A4. Глюкурониды водорастворимы и выводятся почками. Период полувыведения лоразепама составляет в среднем 10–20 часов, оксазепама — 5–15 часов, темазепама — 8–22 часа.

¶Побочные действия и риски

Нежелательные эффекты типичны для всего класса бензодиазепинов:

• сонливость, головокружение, снижение концентрации внимания;
• мышечная слабость, атаксия, особенно у пожилых;
• парадоксальные реакции — возбуждение, раздражительность;
• угнетение дыхания при парентеральном введении, особенно в сочетании с опиоидами.

Длительное применение ведёт к формированию толерантности и физической зависимости, поэтому курс обычно ограничивают несколькими неделями. Резкая отмена может вызвать синдром отмены, включающий тревогу, бессонницу, тремор и, в тяжёлых случаях, судороги.

¶Правовой статус

Соединения этой подгруппы в большинстве стран отнесены к сильнодействующим или психотропным веществам, оборот которых регулируется специальными конвенциями и национальным законодательством. В России лоразепам и оксазепам включены в перечень сильнодействующих веществ и отпускаются строго по рецепту. Нарушение правил оборота влечёт административную и уголовную ответственность.

¶Значение в фармакологии

3-Гидрокси-7-хлорпроизводные бензодиазепина сыграли заметную роль в развитии психофармакологии: они продемонстрировали, что незначительное изменение структуры — введение гидроксильной группы — способно радикально изменить метаболический профиль и безопасность препарата. Этот принцип «метаболического дизайна» впоследствии использовался при создании других психотропных средств, включая современные гипнотики небензодиазепинового ряда.