Гепарин как класс антикоагулянтных препаратов¶

Гепарин — класс прямых антикоагулянтов, то есть лекарственных средств, непосредственно угнетающих свёртывание крови за счёт инактивации факторов свёртывания, а не через подавление синтеза этих факторов в печени. К этому классу относят нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), синтетические производные (фондапаринукс) и прямые пероральные антикоагулянты, действующие на те же мишени. По химической природе гепарин — сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из чередующихся остатков уроновой кислоты и глюкозамина. Препараты этого класса применяются для профилактики и лечения тромбозов, при остром коронарном синдроме, в аппаратах искусственного кровообращения и при гемодиализе.

¶Химическая природа и источник

Гепарин впервые выделен в 1916 году из печени собаки (отсюда название — от греч. hepar, «печень») и в 1930-х годах вошёл в клиническую практику. Природный гепарин — гетерогенная смесь молекул с молекулярной массой от 3 до 40 кДа (в среднем 12–16 кДа). Он синтезируется тучными клетками и в наибольших количествах содержится в печени, лёгких и кишечнике. Промышленно препарат получают из слизистой оболочки кишечника свиней и лёгких крупного рогатого скота.

Ключевая особенность строения — наличие уникальной пентасахаридной последовательности, которая связывается с антитромбином III и многократно усиливает его ингибирующую активность.

¶Механизм действия

Основной механизм — активация эндогенного антитромбина III (AT III). Связываясь с ним через пентасахаридный фрагмент, гепарин вызывает конформационное изменение белка, в результате чего AT III в сотни и тысячи раз быстрее инактивирует тромбин (фактор IIa) и фактор Xa. Молекулы с высокой молекулярной массой подавляют преимущественно тромбин, тогда как короткие цепи (НМГ) действуют главным образом на фактор Xa.

Гепарин не влияет на уже образовавшийся тромб и не растворяет его — он лишь препятствует дальнейшему свёртыванию. Антагонистом служит протамина сульфат, нейтрализующий препарат за счёт электростатического связывания.

¶Классификация препаратов класса

НМГ получают химической или ферментативной деполимеризацией НФГ. Они обладают более предсказуемой фармакокинетикой, реже требуют лабораторного контроля и вводятся подкожно один-два раза в сутки. Фондапаринукс — полностью синтетический пентасахарид, не взаимодействующий с тромбином и реже вызывающий иммунную тромбоцитопению.

¶Фармакокинетика и пути введения

НФГ вводят внутривенно (болюсно или инфузионно) либо подкожно; он не всасывается в желудочно-кишечном тракте из-за высокой полярности и большой молекулярной массы. Эффект развивается немедленно при внутривенном введении и длится 4–6 часов. Метаболизируется в печени и ретикулоэндотелиальной системе, выводится почками.

НМГ имеют биодоступность около 90 % при подкожном введении и период полувыведения 3–6 часов. Дозу НФГ подбирают по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), НМГ — по активности фактора Xa, хотя в рутинной практике чаще используют фиксированные дозы по массе тела.

¶Показания к применению

• Профилактика венозных тромбоэмболий после операций и при иммобилизации.
• Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.
• Острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия.
• Антикоагуляция при искусственном кровообращении, гемодиализе, экстракорпоральной мембранной оксигенации.
• Профилактика тромбообразования при мерцательной аритмии и протезированных клапанах (в отдельных схемах).

¶Побочные эффекты и риски

Главное нежелательное явление — кровотечения, риск которых возрастает при передозировке, почечной недостаточности, одновременном приёме антиагрегантов. Специфическое осложнение — гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) I и II типов; тип II имеет иммунный механизм, проявляется падением числа тромбоцитов и парадоксальным тромбообразованием и требует немедленной отмены препарата.

Возможны также остеопороз при длительном применении, гиперкалиемия, аллергические реакции, местные гематомы. При беременности предпочтительны НМГ, не проникающие через плаценту.

¶Отличия от других классов антикоагулянтов

В отличие от антагонистов витамина K (варфарин), гепарины действуют непосредственно на уже присутствующие в крови факторы и не требуют синтеза новых белков, поэтому эффект наступает быстро. В отличие от прямых пероральных антикоагулянтов, большинство препаратов класса вводятся парентерально. По сравнению с антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел) гепарины воздействуют на плазменное звено гемостаза, а не на тромбоцитарное.

¶Лабораторный контроль

Для НФГ используют АЧТВ, целевой диапазон при лечении — увеличение в 1,5–2,5 раза от нормы. Для НМГ при необходимости определяют анти-Xa-активность через 3–4 часа после инъекции. При ГИТ проводят тесты на антитела к комплексу гепарин–фактор 4 тромбоцитов.

¶Историческая справка

Открытие гепарина связано с работами Дж. Маклина (1916) и последующими исследованиями У. Хауэлла и Э. Холта. В 1939 году был получен очищенный препарат, пригодный для клинического применения. Низкомолекулярные гепарины появились в 1980-х годах, а прямые пероральные антикоагулянты — в 2000-х, что расширило арсенал класса и снизило потребность в парентеральном введении.