Фторхинолоны: класс антибактериальных препаратов¶

Фторхинолоны — группа синтетических антибактериальных препаратов, относящихся к классу хинолонов и содержащих в своей структуре атом фтора. Являются одними из наиболее широко применяемых системных антибиотиков в клинической практике; обладают бактерицидным действием, подавляя синтез бактериальной ДНК. Первый представитель группы — норфлоксацин — был внедрён в медицинскую практику в 1980-х годах, после чего класс быстро расширился за счёт препаратов с улучшенными фармакокинетическими свойствами и более широким спектром активности.

¶История

Хинолоны как класс ведут происхождение от налидиксовой кислоты, синтезированной в 1962 году и применявшейся преимущественно при инфекциях мочевыводящих путей. Эти ранние препараты обладали узким спектром действия и плохо проникали в ткани. Принципиальный сдвиг произошёл при введении в молекулу атома фтора: полученный в конце 1970-х норфлоксацин и вслед за ним ципрофлоксацин, офлоксацин и другие препараты показали значительно более высокую активность против грамотрицательных бактерий и способность создавать высокие концентрации в тканях. Это положило начало так называемым фторхинолонам второго поколения, которые к 1990-м годам вошли в число наиболее назначаемых антибиотиков.

¶Классификация

Фторхинолоны принято делить на поколения, отражающие расширение спектра и улучшение свойств.

Деление условно: в разных источниках границы поколений и отнесение отдельных препаратов могут различаться.

¶Механизм действия

Мишенью фторхинолонов являются бактериальные ферменты топоизомеразы — ДНК-гираза и топоизомераза IV, отвечающие за поддержание пространственной структуры ДНК при её репликации. Связываясь с этими ферментами, препарат блокирует их работу, что приводит к нарушению репликации и гибели бактериальной клетки. Действие бактерицидное и зависит от концентрации. Поскольку мишени отсутствуют в клетках человека, избирательная токсичность относительно невысока, однако она не абсолютна.

¶Спектр активности

Фторхинолоны эффективны против широкого круга возбудителей:

• грамотрицательные бактерии — кишечная палочка, клебсиелла, протей, синегнойная палочка (особенно ципрофлоксацин);
• грамположительные — стафилококки, стрептококки, пневмококк (в большей степени у поздних поколений);
• внутриклеточные и атипичные возбудители — микоплазмы, хламидии, легионеллы;
• некоторые анаэробы (у препаратов IV поколения).

К фторхинолонам устойчивы, как правило, энтерококки и большинство анаэробов ранних поколений.

¶Применение

Препараты группы применяются при инфекциях мочевыводящих путей и пиелонефрите, инфекциях дыхательных путей, включая пневмонию, кишечных инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также при некоторых инфекциях, передающихся половым путём. Ципрофлоксацин широко используется при синегнойной инфекции. Отдельные препараты применяются при туберкулёзе в составе комбинированной терапии.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным реакциям относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, головная боль, головокружение, фотосенсибилизация, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Ряд серьёзных рисков стал причиной ограничений:

• тендинопатии и разрывы сухожилий, особенно ахиллова;
• поражения периферических нервов;
• влияние на хрящевую ткань, из-за чего применение у детей и подростков ограничено;
• обострения со стороны центральной нервной системы.

В связи с этим регуляторные органы ряда стран рекомендуют использовать фторхинолоны при нетяжёлых инфекциях только при отсутствии альтернатив. Препараты не назначают при беременности и в период грудного вскармливания.

¶Резистентность

Устойчивость бактерий к фторхинолонам формируется в основном за счёт мутаций в генах, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, а также за счёт снижения проницаемости клеточной стенки и активного выведения препарата из клетки. Широкое и не всегда обоснованное применение способствовало росту резистентности, что рассматривается как одна из проблем антимикробной терапии.

¶Значение

Фторхинолоны остаются важным классом антибактериальных средств благодаря пероральному приёму, хорошему проникновению в ткани и широкому спектру. Одновременно их назначение требует взвешенного подхода с учётом рисков нежелательных реакций и проблемы устойчивости микроорганизмов.