Фосфомицин — антибиотик широкого спектра¶

Фосфомицин — антибактериальный лекарственный препарат, производное фосфоновой кислоты, применяемый преимущественно для лечения неосложнённых инфекций мочевыводящих путей. Относится к группе антибиотиков; его отличительная особенность — уникальный механизм действия, не совпадающий с механизмом других известных классов антибактериальных средств, что обусловливает низкий уровень перекрёстной резистентности. Выпускается в формах для перорального приёма (в виде кальциевой соли) и для внутривенного введения (в виде натриевой соли).

¶История открытия

Фосфомицин был выделен в 1969 году из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae испанскими исследователями. Вещество представляет собой низкомолекулярное соединение (молекулярная масса около 138 г/моль) и стало первым природным антибиотиком, содержащим прямую связь углерод—фосфор. Позднее был разработан метод полного химического синтеза, что сделало производство независимым от микробиологического культивирования. В клиническую практику препарат вошёл в 1970-х годах сначала в Европе, а затем в других регионах.

¶Механизм действия

Фосфомицин действует бактерицидно, необратимо ингибируя фермент MurA (UDP-N-ацетилглюкозамин-енолпирувилтрансферазу) — первый фермент цитоплазматического этапа синтеза пептидогликана клеточной стенки. Фосфомицин структурно имитирует фосфоенолпируват, естественный субстрат MurA, и образует с ним ковалентную связь. В результате нарушается формирование пептидогликана, клеточная стенка теряет прочность, и бактерия лизируется.

Поскольку этот механизм принципиально отличается от действия бета-лактамов (которые блокируют более поздние этапы сборки стенки), фосфомицин сохраняет активность в отношении многих штаммов, устойчивых к другим антибиотикам.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий:

• Escherichia coli — основной возбудитель инфекций мочевыводящих путей;
• Enterococcus faecalis;
• Proteus mirabilis;
• Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентные штаммы (в комбинации);
• Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (вариабельно).

Фосфомицин не активен в отношении большинства анаэробов и некоторых внутриклеточных возбудителей. При монотерапии возможно быстрое развитие устойчивости, поэтому при системном применении его часто комбинируют с другими препаратами.

¶Формы выпуска и применение

Основное показание — острые неосложнённые инфекции мочевыводящих путей (цистит) у женщин. Схема лечения часто предполагает однократный приём 3 г препарата, что обеспечивает высокую приверженность терапии. Внутривенная форма применяется при осложнённых инфекциях, остеомиелите, менингите, а также в комбинации при инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме фосфомицин всасывается не полностью (биодоступность около 30–40 %), однако создаёт высокие концентрации в моче, что и определяет его эффективность при урологических инфекциях. Препарат не метаболизируется, выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Период полувыведения составляет около 3–5 часов. При внутривенном введении распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Препарат обычно хорошо переносится. Возможные нежелательные реакции:

• со стороны желудочно-кишечного тракта — диарея, тошнота, боль в животе;
• головная боль, головокружение;
• кожные аллергические реакции;
• при внутривенном введении — флебит, гипернатриемия.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам препарата и тяжёлую почечную недостаточность (для пероральной формы требуется коррекция дозы). Применение при беременности и в период грудного вскармливания допускается по назначению врача при оценке соотношения пользы и риска.

¶Резистентность

Устойчивость к фосфомицину развивается медленнее, чем ко многим другим антибиотикам, благодаря отсутствию перекрёстной резистентности. Известны несколько механизмов: мутации гена murA, снижение проницаемости клеточной стенки, а также ферментативная инактивация (например, ферментами FosA у некоторых грамотрицательных бактерий). Для предотвращения роста резистентности препарат рекомендуется применять строго по показаниям и не использовать для лечения банальных вирусных инфекций.

¶Место в клинической практике

Фосфомицин занимает нишу препарата первой линии при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей и резервного средства при инфекциях, вызванных мультирезистентными возбудителями. Он включён в ряд национальных и международных клинических рекомендаций по урологии и антимикробной терапии. Относительная простота схемы приёма, широкий спектр и низкая токсичность делают его востребованным как в амбулаторной, так и в стационарной практике.