Фосфомицин — антибиотик широкого спектра¶

Фосфомицин — антибактериальный лекарственный препарат, относящийся к группе производных фосфоновой кислоты. Это единственный применяемый в клинической практике антибиотик данного класса. Обладает бактерицидным действием, подавляя ранний этап синтеза клеточной стенки бактерий. Используется главным образом для лечения неосложнённых инфекций мочевыводящих путей, а также в качестве резервного средства при тяжёлых инфекциях, вызванных резистентными возбудителями.

¶История открытия

Фосфомицин был выделен в 1969 году из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae испанскими исследователями. Первоначально вещество получило название фосфономицин. В дальнейшем была разработана его синтетическая натриевая соль, пригодная для медицинского применения. Препарат вошёл в клиническую практику в 1980-х годах. Вследствие простоты молекулы и уникального механизма действия фосфомицин не имеет структурных аналогов среди других антибиотиков, что обеспечивает низкий уровень перекрёстной резистентности.

¶Химическая структура

По химическому строению фосфомицин представляет собой эпоксид фосфоновой кислоты — цис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту. Молекула содержит фосфоновую группу, непосредственно связанную с атомом углерода, что отличает её от фосфатных эфиров. Именно эта особенность обусловливает необратимое связывание с ферментом-мишенью. Молекулярная масса составляет около 138 г/моль. Вещество хорошо растворимо в воде, что позволяет создавать различные лекарственные формы, включая растворы для внутривенного введения.

¶Механизм действия

Фосфомицин ингибирует фермент MurA (UDP-N-ацетилглюкозамин-энолпирувилтрансферазу), который катализирует первый этап биосинтеза пептидогликана — ключевого компонента клеточной стенки бактерий. Связываясь с цистеиновым остатком активного центра фермента, препарат необратимо блокирует его работу. Это приводит к нарушению формирования клеточной стенки, лизису и гибели бактериальной клетки. Поскольку фермент действует на самом раннем этапе синтеза, механизм фосфомицина отличается от действия бета-лактамов и гликопептидов, что объясняет отсутствие перекрёстной устойчивости.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе:

• Escherichia coli
• Proteus mirabilis
• Klebsiella pneumoniae
• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы)
• Pseudomonas aeruginosa (частично)

Препарат также эффективен против некоторых возбудителей, устойчивых к другим антибиотикам. В то же время к нему природно устойчивы Bacteroides fragilis и ряд других анаэробов.

¶Лекарственные формы

В медицинской практике применяются три основные формы:

Пероральная форма выпускается в виде гранул для приготовления раствора или порошка в саше. Внутривенная форма применяется в стационарных условиях.

¶Применение

Основное показание — острый неосложнённый цистит у женщин. Благодаря однократному приёму большой дозы (3 г) препарат обеспечивает высокую концентрацию в моче в течение нескольких дней, что делает возможным лечение одним приёмом. Это существенно повышает приверженность пациентов терапии.

Внутривенный фосфомицин применяется при осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, бактериемии, инфекциях костей и суставов, а также в комбинации с другими антибиотиками при тяжёлых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными возбудителями.

Отдельное направление — применение кальциевой соли для лечения кишечных инфекций и подготовки кишечника перед хирургическими вмешательствами.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме биодоступность составляет около 30–40 %. Препарат распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, проникает через плаценту. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками в неизменённом виде, создавая высокие концентрации в моче. Период полувыведения составляет около 3–5 часов, при почечной недостаточности он удлиняется, что требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты

Препарат в целом хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции:

• диарея, тошнота, дискомфорт в животе;
• головная боль;
• вагинит и кандидоз при пероральном приёме;
• кожная сыпь, аллергические реакции.

При внутривенном введении возможны флебиты, гипернатриемия, гипокалиемия. Серьёзные реакции отмечаются редко.

¶Резистентность

Устойчивость к фосфомицину развивается медленнее, чем ко многим другим антибиотикам, поскольку он имеет уникальную мишень. Основные механизмы резистентности включают мутации гена murA, снижение проницаемости клеточной мембраны и активное выведение препарата. В последние годы отмечен рост резистентности у E. coli, что связывают с широким применением препарата. Для сдерживания этого процесса рекомендуется рациональное использование и комбинированная терапия при тяжёлых инфекциях.

¶Безопасность при беременности

Фосфомицин относится к категории B по классификации FDA. Данные исследований не выявили повышения риска врождённых пороков при его применении. Препарат рассматривается как один из предпочтительных вариантов лечения инфекций мочевыводящих путей у беременных, поскольку многие другие антибиотики в этот период противопоказаны.

¶Значение в медицине

Фосфомицин занимает особое место в арсенале антимикробных средств благодаря уникальному механизму действия, широкому спектру и удобству однократного приёма при цистите. В условиях растущей антибиотикорезистентности он рассматривается как важный резервный препарат, в том числе для комбинированной терапии инфекций, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями. Включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.