Флуконазол: противогрибковый препарат¶

Флуконазол — синтетический противогрибковый препарат группы триазолов, применяемый для лечения и профилактики грибковых инфекций, вызванных чувствительными к нему грибами, прежде всего дрожжеподобными грибами рода Candida. Относится к классу азоловых антимикотиков; действует путём подавления синтеза эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибковой клетки. Выпускается в формах для приёма внутрь (капсулы, таблетки, порошок для суспензии) и для внутривенного введения. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран; доступен как под оригинальным названием, так и в виде многочисленных дженериков.

¶Механизм действия

Флуконазол избирательно ингибирует фермент 14-α-деметилазу, участвующий в превращении ланостерола в эргостерол. Нарушение синтеза эргостерола повышает проницаемость клеточной мембраны гриба, что приводит к потере внутриклеточных компонентов и гибели или остановке роста микроорганизма. Препарат обладает преимущественно фунгистатическим действием, которое в зависимости от концентрации и вида возбудителя может становиться фунгицидным. Благодаря высокой селективности к грибковому ферменту флуконазол в терапевтических дозах относительно мало влияет на обмен веществ в клетках человека.

¶Спектр активности

Препарат эффективен в отношении большинства клинически значимых дрожжевых грибов:

• Candida albicans и другие чувствительные виды Candida;
• Cryptococcus neoformans;
• возбудители некоторых эндемических микозов (например, Coccidioides, Histoplasma) — при определённых формах.

К флуконазолу природно устойчивы плесневые грибы (Aspergillus), а также часть штаммов Candida glabrata и Candida krusei, что учитывается при выборе терапии.

¶Фармакокинетика

Флуконазол хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступность превышает 90 % и не зависит от приёма пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат слабо связывается с белками плазмы, распределяется во многие ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость, где его концентрация достигает значительной доли от плазменной. Период полувыведения составляет около 30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Показания к применению

Флуконазол назначают при следующих состояниях:

• кандидоз полости рта, глотки, пищевода и других отделов желудочно-кишечного тракта;
• вагинальный кандидоз (острый и рецидивирующий);
• кандидозный баланопостит;
• кандидурия и кандидоз мочевыводящих путей;
• криптококковый менингит и другие криптококковые инфекции, в том числе у пациентов с иммунодефицитом;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию;
• профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом (после трансплантации, при опухолях крови, у ВИЧ-инфицированных);
• профилактика рецидивов кандидоза.

¶Противопоказания

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к флуконазолу и другим азоловым соединениям, при одновременном приёме некоторых лекарств, влияющих на сердечный ритм (например, хинидина), а также в период беременности при наличии альтернатив. С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и почек, при удлинении интервала QT, при органических заболеваниях сердца.

¶Способ применения и дозы

Дозировка определяется формой и тяжестью инфекции, возрастом и состоянием пациента. При вагинальном кандидозе неосложнённого течения часто применяется однократный приём 150 мг. При кандидозе полости рта и глотки обычно назначают 50–100 мг в сутки в течение 7–14 дней. При системных и тяжёлых инфекциях дозы повышаются до 200–400 мг в сутки, при криптококковом менингите — до 400 мг и более. Детям дозу рассчитывают по массе тела. При почечной недостаточности первая доза остаётся обычной, а последующие уменьшаются в зависимости от клиренса креатинина. Лечение следует проводить по назначению врача; самовольное применение недопустимо.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, кожная сыпь. Реже наблюдаются головокружение, нарушения вкуса, повышение активности печёночных ферментов. В редких случаях возможны тяжёлые реакции: анагранулоцитоз, тромбоцитопения, серьёзные поражения печени, синдром Стивенса — Джонсона, анафилактические реакции. При появлении сыпи или признаков поражения печени приём препарата прекращают и обращаются к врачу.

¶Лекарственные взаимодействия

Флуконазол является ингибитором ряда ферментов цитохрома P450, что повышает концентрацию многих одновременно принимаемых лекарств: варфарина, фенитоина, циклоспорина, некоторых гипогликемических средств, статинов. Это увеличивает риск кровотечений, токсических эффектов и нарушений ритма. Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности. Кроме того, рифампицин и некоторые другие индукторы ферментов ускоряют выведение флуконазола, снижая его эффективность.

¶Особые указания

При длительном приёме рекомендуется периодический контроль функции печени, почек и картины крови. В период беременности препарат применяют только при явной необходимости; при кормлении грудью следует учитывать проникновение флуконазола в грудное молоко. Данные о безопасности высоких доз в период лактации ограничены. Пациентам с ВИЧ-инфекцией и другими формами иммунодефицита часто требуется длительная поддерживающая терапия.

¶Формы выпуска и хранение

Флуконазол выпускается в виде капсул по 50, 100, 150 и 200 мг, таблеток, порошка для приготовления суспензии, а также раствора для инфузий. Хранят препарат в защищённом от света месте при температуре, указанной производителем, обычно не выше 25 °C, в недоступном для детей месте. Срок годности и условия конкретной лекарственной формы указываются на упаковке.

¶Значение в медицине

Флуконазол занимает одно из центральных мест в терапии поверхностных и системных кандидозов благодаря удобному режиму дозирования, хорошей переносимости и доступной стоимости. Его широкое применение, однако, способствовало росту устойчивости некоторых видов Candida, что делает актуальным рациональное использование препарата и микробиологический контроль при тяжёлых инфекциях.