Дифенин в таблетках: применение и свойства¶

Дифенин (международное непатентованное наименование — фенитоин) — противоэпилептический лекарственный препарат из группы гидантоиновых производных, выпускаемый в том числе в форме таблеток для приёма внутрь. Применяется главным образом для лечения эпилепсии, прежде всего парциальных (фокальных) приступов и генерализованных тонико-клонических судорог, а также в качестве антиаритмического средства при некоторых нарушениях ритма сердца. В России и ряде стран постсоветского пространства препарат исторически известен именно под названием «дифенин», тогда как в международной практике используется термин «фенитоин».

¶История и происхождение

Фенитоин был синтезирован в 1908 году немецким химиком Генрихом Билцем, однако его противосудорожные свойства обнаружили значительно позже — в 1938 году, в ходе систематического поиска препаратов для лечения эпилепсии в США. Американский невролог Хьюстон Мерритт и его коллеги установили, что соединение эффективно подавляет судороги у животных, не обладая при этом выраженным седативным действием, характерным для применявшихся тогда барбитуратов.

С конца 1930-х годов фенитоин вошёл в клиническую практику и на протяжении десятилетий оставался одним из основных противоэпилептических средств. В СССР и странах социалистического лагеря препарат выпускался под названием «дифенин». С появлением в 1960–1990-х годах новых антиконвульсантов (карбамазепина, вальпроевой кислоты, ламотриджина и других) значение дифенина в терапии эпилепсии несколько снизилось, однако он по-прежнему входит в перечень основных противоэпилептических препаратов Всемирной организации здравоохранения.

¶Лекарственная форма и состав

Таблетки дифенина содержат в качестве действующего вещества фенитоин (чаще всего в виде фенитоина натрия или фенитоина основания) в дозировках, обычно составляющих 100 мг и 117 мг. Вспомогательные компоненты могут включать наполнители, связующие и скользящие вещества, обеспечивающие необходимую твёрдость и распадаемость таблетки.

Помимо таблеток, фенитоин выпускается в форме растворов для инъекций, предназначенных для внутривенного введения при неотложных состояниях (например, при эпилептическом статусе), а также в виде суспензий для приёма внутрь. Таблетированная форма наиболее удобна для длительной амбулаторной терапии.

¶Механизм действия

Фенитоин относится к блокаторам потенциалзависимых натриевых каналов. Он связывается с каналами в их инактивированном состоянии и замедляет восстановление после инактивации, что снижает способность нейронов генерировать высокочастотные повторные разряды. Именно это свойство лежит в основе подавления эпилептической активности: препарат ограничивает распространение патологического возбуждения из очага в коре головного мозга, не угнетая при этом нормальную нейрональную передачу в той же степени, что барбитураты.

При достижении терапевтических концентраций фенитоин также влияет на кальциевые каналы и на некоторые медиаторные системы, что дополнительно стабилизирует мембраны нейронов. Антиаритмическое действие препарата связано с аналогичным влиянием на натриевые каналы клеток миокарда и проводящей системы сердца.

¶Применение

Основные показания к применению таблеток дифенина:

• парциальные (фокальные) эпилептические приступы, в том числе с вторичной генерализацией;
• генерализованные тонико-клонические приступы;
• профилактика судорог при нейрохирургических вмешательствах и после черепно-мозговых травм;
• некоторые формы нарушений сердечного ритма (в частности, желудочковые аритмии, в том числе связанные с интоксикацией сердечными гликозидами);
• невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда).

Дозировка подбирается индивидуально с учётом возраста, массы тела, характера приступов и сопутствующих заболеваний. Лечение начинают с небольших доз, постепенно увеличивая их до достижения клинического эффекта. Важной особенностью фенитоина является узкое терапевтическое окно: разница между эффективной и токсической концентрацией в крови невелика, поэтому при длительной терапии рекомендуется периодический контроль концентрации препарата в плазме.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фенитоин всасывается в желудочно-кишечном тракте относительно медленно и неполно; биодоступность варьирует в зависимости от лекарственной формы и индивидуальных особенностей пациента. Максимальная концентрация в крови достигается через несколько часов. Препарат хорошо связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином), метаболизируется в печени, а выводится главным образом почками в виде метаболитов.

Особенностью фармакокинетики фенитоина является нелинейность: при повышении дозы скорость его выведения может переставать соответствовать поступлению, что приводит к непропорционально быстрому нарастанию концентрации и риску интоксикации. Это требует осторожного титрования дозы.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• со стороны нервной системы — головокружение, атаксия, нистагм, сонливость, тремор, нарушения речи, спутанность сознания (обычно при превышении дозы);
• со стороны желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, потеря аппетита, запоры;
• гиперплазия дёсен (гингивит), особенно при длительном приёме и недостаточной гигиене полости рта;
• кожные высыпания, в редких случаях — тяжёлые реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона;
• изменения со стороны крови — анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
• при длительном применении — остеомаляция и нарушения минерализации костной ткани, связанные с влиянием на метаболизм витамина D.

Фенитоин противопоказан при выраженной печёночной и почечной недостаточности, некоторых нарушениях сердечного ритма, порфирии, а также в период беременности (обладает тератогенным потенциалом). Препарат взаимодействует с многими другими лекарствами, изменяющими активность печёночных ферментов, что требует учёта при комбинированной терапии. Отмена препарата должна производиться постепенно, под контролем врача, поскольку резкое прекращение приёма может спровоцировать возобновление или учащение приступов.

¶Правовой статус и обращение

В большинстве стран дифенин (фенитоин) относится к рецептурным лекарственным средствам и отпускается только по назначению врача. Бесконтрольное применение недопустимо из-за узкого терапевтического окна и риска серьёзных побочных эффектов. В России препарат зарегистрирован как лекарственное средство и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.