Дазатиниб: противоопухолевый препарат¶

Дазатиниб (торговое наименование — ДАКСАБРИС®) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов тирозинкиназ, применяемый преимущественно для лечения хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Действующее вещество — дазатиниб (в форме моногидрата). Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. Относится к так называемым препаратам второго поколения, разработанным как для преодоления резистентности к иматинибу, так и для применения у пациентов с непереносимостью предшествующей терапии.

¶История создания

Дазатиниб был синтезирован в начале 2000-х годов в ходе поиска соединений, способных подавлять более широкий спектр киназ, чем иматиниб — первый ингибитор BCR-ABL, внедрённый в клиническую практику в 2001 году. Необходимость в новых препаратах возникла из-за формирования резистентности у части пациентов, особенно при мутациях в киназном домене BCR-ABL.

Препарат был разработан компанией Bristol-Myers Squibb. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) получено в 2006 году; в дальнейшем регистрация прошла и в других странах, включая Российскую Федерацию. Дазатиниб стал вторым после нилотиниба одобренным ингибитором тирозинкиназ второго поколения для терапии хронического миелоидного лейкоза.

¶Механизм действия

Дазатиниб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ. Он конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком фермента и блокирует его активность. Препарат подавляет:

• BCR-ABL — химерную тирозинкиназу, образующуюся в результате транслокации t(9;22) (филадельфийская хромосома);
• киназы семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN);
• рецепторы эфрина (EPHA2);
• киназу PDGFR;
• киназу c-KIT.

Подавление BCR-ABL прерывает сигнальные пути, поддерживающие неконтролируемую пролиферацию лейкозных клеток, что приводит к остановке роста опухолевого клона и его постепенной элиминации. В отличие от иматиниба, дазатиниб связывается как с активной, так и с неактивной конформацией фермента, что расширяет спектр перекрываемых мутаций.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

В ряде стран дазатиниб применяется также при солидных опухолях в рамках клинических исследований, однако эти показания не являются рутинными.

¶Режим дозирования

Препарат принимается внутрь, независимо от приёма пищи, обычно один раз в сутки. Дозировка зависит от показания и фазы заболевания: при хронической фазе хронического миелоидного лейкоза стандартная доза составляет 100 мг в сутки, при фазах акселерации и бластного криза, а также при остром лимфобластном лейкозе — 140 мг в сутки. Возможен приём как однократно, так и в два приёма. Коррекция дозы требуется при выраженных нежелательных реакциях и при одновременном применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• миелосупрессия (тромбоцитопения, нейтропения, анемия);
• задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отёки, реже — перикардиальный выпот);
• диарея, тошнота, боли в животе;
• головная боль, утомляемость;
• сыпь;
• повышение активности трансаминаз.

К редким, но серьёзным осложнениям относятся лёгочная гипертензия, удлинение интервала QT, гепатотоксичность, тяжёлые кровотечения. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушениями электролитного баланса требуется наблюдение.

¶Лекарственные взаимодействия

Дазатиниб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4. Мощные ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир) повышают концентрацию препарата в плазме, увеличивая риск токсичности. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, карбамазепин, препараты зверобоя) снижают концентрацию и могут уменьшить эффективность. Антациды и ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание дазатиниба, поэтому интервал между приёмами должен составлять не менее двух часов. Одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности.

¶Место в терапии

Дазатиниб рассматривается как один из ключевых препаратов второй линии при хроническом миелоидном лейкозе. Выбор между дазатинибом, нилотинибом и другими ингибиторами определяется профилем мутаций BCR-ABL, сопутствующими заболеваниями и переносимостью. При некоторых мутациях (например, T315I) препарат неэффективен, что требует назначения ингибиторов третьего поколения, в частности понатиниба.

Препарат включён в клинические рекомендации по лечению гемобластозов в России и за рубежом, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Существуют дженерические формы дазатиниба, зарегистрированные после истечения патентной защиты.

¶Безопасность и мониторинг

Перед началом терапии и в процессе лечения контролируются общий анализ крови, функция печени и почек, электролитный состав, а также признаки задержки жидкости. При развитии плеврального выпота может потребоваться временная отмена препарата, диуретическая терапия или снижение дозы. Беременным и кормящим женщинам дазатиниб противопоказан из-за потенциального тератогенного действия. Пациентам репродуктивного возраста рекомендуется надёжная контрацепция.