Дацинон (дакарбазин): противоопухолевый препарат¶

Дацинон — торговое наименование противоопухолевого лекарственного средства, действующим веществом которого является дакарбазин (DTIC, имидазолкарбоксамид). Препарат относится к группе алкилирующих цитостатиков и применяется преимущественно для лечения злокачественных новообразований, в первую очередь меланомы и лимфом. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций; вводится внутривенно.

¶Общая характеристика

Дакарбазин — синтетическое производное триазена, обладающее цитостатическим и противоопухолевым действием. По механизму действия его относят к алкилирующим агентам: в организме препарат метаболизируется с образованием активных интермедиатов, которые алкилируют ДНК, образуя поперечные сшивки между цепями и нарушая синтез нуклеиновых кислот. Это приводит к блокировке репликации и гибели быстро делящихся клеток, прежде всего опухолевых.

Международное непатентованное наименование — дакарбазин. Торговые названия включают Дацинон, Детицен, Дакарбазин-ЛЭНС и другие в зависимости от производителя и страны регистрации.

¶История

Дакарбазин был синтезирован в 1950-х годах в ходе исследований производных триазенов, показавших противоопухолевую активность. В клиническую практику препарат вошёл в 1970-х годах и с тех пор занял устойчивое место в схемах лечения меланомы. Исторически дакарбазин долгое время оставался одним из немногих химиотерапевтических средств, эффективных при диссеминированной меланоме, и служил «референсным» препаратом для сравнения в клинических исследованиях новых методов терапии.

¶Показания к применению

Основные области применения дакарбазина:

• Меланома — метастатическая и неоперабельная, в том числе в комбинированных схемах.
• Лимфома Ходжкина — в составе схемы ABVD (адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), одной из стандартных схем первой линии.
• Мягкотканные саркомы — отдельные гистологические варианты, включая лейомиосаркому и другие.
• Нейроэндокринные опухоли — в составе комбинированных режимов.
• Опухоли головного мозга — ограниченно, в отдельных протоколах.

В ряде случаев препарат применяется в комбинации с другими цитостатиками, таргетными и иммунотерапевтическими средствами.

¶Механизм действия

Дакарбазин является пролекарством. После внутривенного введения он подвергается метаболической активации в печени при участии системы цитохрома P450 (в частности, изоферментов CYP1A2 и CYP2E1). Образующиеся метаболиты — монометилтриазен и диазометан — способны метилировать основания ДНК. Наиболее часто метилируется гуанин в положении O6, что ведёт к образованию нестабильных пар и разрывам ДНК. Клетка, не способная восстановить повреждения, погибает по механизму апоптоза. Поскольку действие препарата не зависит от фазы клеточного цикла строго, его относят к неспецифическим агентам, однако максимальный эффект наблюдается на делящихся клетках.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения дакарбазин быстро распределяется в тканях. Период полувыведения составляет около 5 часов, но активные метаболиты могут сохраняться дольше. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер в неизменённом виде, однако метаболиты обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов и неизменённого вещества. При нарушении функции печени и почек требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты

Дакарбазин — токсичный препарат, требующий контроля лабораторных показателей. Наиболее частые нежелательные реакции:

• Гематологические — миелосупрессия: лейкопения, тромбоцитопения, анемия; максимальное снижение показателей наблюдается через 2–3 недели после введения.
• Желудочно-кишечные — тошнота, рвота, потеря аппетита, реже диарея и стоматит.
• Гепатотоксичность — повышение уровня трансаминаз и билирубина, в редких случаях — печёночная недостаточность.
• Гриппоподобный синдром — лихорадка, недомогание, миалгии в течение 1–2 суток после инфузии.
• Дерматологические — алопеция, сыпь, фотосенсибилизация.
• Прочие — астения, головная боль, редко — реакция в месте инъекции при экстравазации.

При попадании раствора под кожу возможно развитие некроза тканей, поэтому введение требует осторожности и контроля положения катетера.

¶Ограничения и меры предосторожности

Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, тяжёлых нарушениях функции печени и почек, беременности и в период грудного вскармливания. Во время лечения рекомендуется воздерживаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контакта с инфекционными больными. Взаимодействие с другими гепатотоксичными и миелотоксичными средствами усиливает побочные эффекты. Пациентам следует ограничивать солнечное облучение из-за фотосенсибилизации.

¶Значение в онкологии

Несмотря на появление таргетных препаратов и иммунотерапии (ингибиторы контрольных точек), дакарбазин сохраняет позиции в лечении меланомы и лимфомы Ходжкина, особенно в условиях ограниченных ресурсов и в комбинированных схемах. Он остаётся одним из базовых цитостатиков, включённых в клинические рекомендации ряда стран. Дальнейшие исследования направлены на оптимизацию режимов дозирования и снижение токсичности.