Даксан — ингибитор PARP при раке яичников¶

Даксан (международное непатентованное наименование — олапариб) — противоопухолевый лекарственный препарат из группы ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), применяемый для поддерживающей терапии злокачественных новообразований, прежде всего рака яичников, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы, связанных с мутациями генов BRCA1/BRCA2. Выпускается в форме капсул и таблеток для приёма внутрь. Действующее вещество — олапариб (olaparib).

¶Действующее вещество и механизм действия

Олапариб — низкомолекулярный ингибитор ферментов PARP1, PARP2 и PARP3. Эти ферменты участвуют в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. При блокировке PARP такие повреждения не устраняются и при репликации превращаются в двуцепочечные разрывы. В нормальных клетках они исправляются путём гомологичной рекомбинации, ключевыми участниками которой являются белки BRCA1 и BRCA2. В опухолевых клетках с мутациями этих генов система репарации не работает, поэтому накопление разрывов приводит к гибели клетки. Этот эффект называют синтетической летальностью: препарат избирательно поражает клетки с дефектом гомологичной рекомбинации, тогда как здоровые ткани страдают меньше.

¶История разработки

Олапариб был создан в рамках исследовательской программы компании KuDOS Pharmaceuticals (Великобритания), которую в 2006 году приобрела AstraZeneca. Препарат стал первым в мире ингибитором PARP, одобренным для клинического применения. В декабре 2014 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для лечения распространённого рака яичников с мутацией BRCA у пациенток, получавших три и более линии химиотерапии. В 2018 году в США одобрено применение при раке молочной железы с мутацией BRCA, в 2019-м — при раке поджелудочной железы, в 2020-м — при раке предстательной железы. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Даксан».

¶Показания и применение

Основные направления применения:

• поддерживающая терапия распространённого рака яичников с мутацией BRCA после ответа на платиносодержащую химиотерапию;
• поддерживающее лечение HER2-негативного рака молочной железы с герминальными мутациями BRCA;
• поддерживающая терапия метастатического рака поджелудочной железы с мутацией BRCA после первой линии платиносодержащей химиотерапии;
• лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с дефектами генов репарации.

Перед назначением обязателен анализ на наличие мутаций BRCA1/BRCA2 и других генов системы гомологичной рекомбинации, поскольку эффективность препарата напрямую зависит от этого биомаркера.

¶Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи, обычно два раза в сутки. Стандартная доза при поддерживающей терапии — 300 мг дважды в день (суммарно 600 мг в сутки). При развитии нежелательных явлений дозу могут снижать до 250 или 200 мг дважды в сутки, вплоть до полной отмены. Длительность лечения определяется индивидуально и продолжается до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения;
• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита;
• утомляемость и слабость;
• повышение уровня креатинина в крови;
• головная боль, головокружение.

Редко возможны миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз — тяжёлые гематологические осложнения, требующие контроля картины крови. При появлении признаков угнетения костного мозга лечение может быть приостановлено.

¶Лекарственные взаимодействия

Олапариб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4. Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) повышают его концентрацию в плазме, а сильные индукторы (рифампицин, фенитоин, зверобой) — снижают, что может ослабить терапевтический эффект. Совместное применение с такими средствами требует осторожности или коррекции режима.

¶Значение

Даксан относится к классу таргетных препаратов, действие которых основано на конкретной молекулярной мишени, а не на общем подавлении деления клеток. Его появление стало примером практического применения концепции синтетической летальности в онкологии и стимулировало разработку других ингибиторов PARP — нирапариба, рукапариба, талазопариба. Препарат входит в клинические рекомендации по лечению рака яичников и других BRCA-ассоциированных опухолей в ряде стран. В Российской Федерации он включён в перечни лекарственного обеспечения по соответствующим показаниям.

¶Ограничения и критика

Эффективность препарата ограничена опухолями с дефектами системы репарации ДНК; при отсутствии таких мутаций польза существенно ниже. Развитие вторичных мутаций, восстанавливающих функцию BRCA, приводит к формированию резистентности. Кроме того, применение ингибиторов PARP сопряжено с риском гематологической токсичности, что требует регулярного лабораторного мониторинга. Стоимость терапии остаётся высокой, что ограничивает доступность лечения в ряде регионов.