Арава и лефлуномид при ревматоидном артрите¶

Арава (Arava) — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества лефлуномид, относящегося к классу базисных противовоспалительных средств (БПВС), применяемых преимущественно для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Препарат выпускается в виде таблеток для приёма внутрь и относится к группе иммуномодуляторов — «антипролиферативных» средств, подавляющих активность иммунной системы и замедляющих разрушение суставов.

¶Действующее вещество

Лефлуномид — синтетическое низкомолекулярное соединение из группы изоксазолов. Его международное непатентованное наименование (МНН) — лефлуномид; в разных странах он известен также под торговыми марками Arava, Leflunomide-Teva и другими. Молекулярная масса составляет около 270 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность при приёме внутрь достигает примерно 80 %.

¶Механизм действия

Лефлуномид является пролекарством: после всасывания он быстро превращается в активный метаболит — терифлуномид (A77 1726). Этот метаболит избирательно ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу, участвующий в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. В результате нарушается синтез ДНК и РНК в быстро делящихся клетках, прежде всего в активированных лимфоцитах. Подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов снижает аутоиммунный ответ, лежащий в основе ревматоидного артрита. Дополнительно терифлуномид угнетает активность тирозинкиназ, что также вносит вклад в противовоспалительный эффект.

¶Показания

Основные показания к применению:

• ревматоидный артрит у взрослых — как базисная терапия, замедляющая прогрессирование эрозивно-деструктивных изменений суставов;
• псориатический артрит;
• в некоторых странах — также при других аутоиммунных заболеваниях по решению врача.

Лефлуномид применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или другими БПВС. По эффективности при ревматоидном артрите он сопоставим с метотрексатом, который остаётся «золотым стандартом» базисной терапии.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная схема лечения взрослых включает нагрузочную дозу — обычно 100 мг в сутки в течение 3 дней, после чего переходят на поддерживающую дозу 10–20 мг в сутки. Нагрузочная доза позволяет быстрее достичь терапевтической концентрации метаболита в крови. Таблетки принимают внутрь, независимо от приёма пищи. Терапевтический эффект развивается постепенно — в течение 4–8 недель, иногда до 3 месяцев.

¶Фармакокинетика

Активный метаболит терифлуномид имеет длительный период полувыведения — около 2 недель. Полное выведение из организма может занимать до 2 лет, что требует контроля при планировании беременности и при развитии нежелательных реакций. Для ускоренного выведения применяют холестирамин или активированный уголь — так называемую «отмывочную» процедуру.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• диарея, тошнота, боли в животе;
• повышение артериального давления;
• головная боль, головокружение;
• повышение активности печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• выпадение волос (алопеция);
• кожные сыпи.

Серьёзные риски включают гепатотоксичность, угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), интерстициальные заболевания лёгких, периферическую нейропатию и повышенную восприимчивость к инфекциям.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания, при выраженной печёночной недостаточности, тяжёлых иммунодефицитах, активных инфекциях, а также у пациентов с серьёзными нарушениями функции костного мозга. Мужчинам и женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция.

¶История и статус

Лефлуномид был разработан немецкой фармацевтической компанией Hoechst (позднее вошла в состав Sanofi). Препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1998 году, в Европе применяется с конца 1990-х годов. В России зарегистрирован как рецептурный препарат; отпускается по назначению врача. С 2000-х годов выпускаются дженерики, что расширило доступность терапии.

¶Место в терапии

В клинических рекомендациях по ревматоидному артриту лефлуномид рассматривается как один из препаратов первой линии базисной терапии наряду с метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином. Его назначают при непереносимости или недостаточной эффективности метотрексата. Перед началом лечения и в процессе терапии требуется регулярный контроль: общий анализ крови, биохимия печени, измерение артериального давления.

¶Меры предосторожности

Пациентам, принимающим Араву, следует воздерживаться от вакцинации живыми вакцинами, ограничить употребление алкоголя (риск гепатотоксичности) и немедленно сообщать врачу о признаках инфекции, желтухи, одышки или необычных кровотечений. При планировании беременности необходима отмена препарата и процедура выведения метаболита.