Апремиласт как лекарственный препарат¶

Апремиласт (международное непатентованное наименование; торговое название «Отезла», англ. Otezla) — синтетический пероральный лекарственный препарат, ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), применяемый преимущественно в дерматологии для лечения псориаза и псориатического артрита. Относится к классу «малых молекул» — низкомолекулярных химических соединений, принимаемых внутрь в виде таблеток. Действующее вещество — апремиласт (apremilast), выпускается в таблетках по 10, 20 и 30 мг.

¶Химическая природа и механизм действия

Апремиласт — производное фталимида, химическое название — N-[2-[(1S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этил]-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил]ацетамид. Молекулярная масса составляет около 460 г/моль. Вещество представляет собой белый или почти белый порошок, практически нерастворимый в воде, но растворимый в органических растворителях.

Механизм действия связан с избирательным ингибированием фермента фосфодиэстеразы 4 — одного из ключевых регуляторов внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ФДЭ4 преобладает в клетках иммунной системы: Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, нейтрофилах и дендритных клетках. Подавление активности этого фермента повышает концентрацию цАМФ внутри клетки, что, в свою очередь, снижает экспрессию провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-17 и ИЛ-23, интерферона гамма — и одновременно увеличивает продукцию противовоспалительного интерлейкина ИЛ-10. Таким образом препарат модулирует широкий спектр воспалительных сигнальных путей, а не блокирует одну конкретную молекулу, чем отличается от биологических препаратов (моноклональных антител).

¶История разработки

Апремиласт был создан американской биофармацевтической компанией Celgene в рамках программы поиска пероральных ингибиторов ФДЭ4 для лечения воспалительных заболеваний. Клинические исследования фазы II и III проводились с начала 2010-х годов. В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом, а также для терапии умеренного и тяжёлого бляшечного псориаза у пациентов, которым показаны фототерапия или системная терапия. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало разрешение на применение в 2015 году. Позднее показания были расширены: в 2016 году препарат одобрен для лечения язв в полости рта, связанных с болезнью Бехчета. В 2019 году Celgene была приобретена компанией Bristol Myers Squibb, которая продолжила выпуск препарата; в ряде стран права на него позднее были переданы компании Amgen.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• Псориатический артрит — активная форма у взрослых пациентов (как монотерапия, так и в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами).
• Бляшечный псориаз — умеренной и тяжёлой степени у взрослых, у которых применение местной терапии и фототерапии недостаточно эффективно.
• Болезнь Бехчета — лечение язв в полости рта у взрослых.
• В отдельных странах — плоский лишай слизистой оболочки полости рта (применение вне официальных показаний либо в рамках локальных одобрений).

¶Режим дозирования

Терапию начинают с постепенного повышения дозы для снижения риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Стандартная схема титрования: 10 мг утром в первый день, далее дозу увеличивают по определённой схеме, достигая 30 мг дважды в сутки (утром и вечером) к шестому дню. Поддерживающая доза — 30 мг два раза в день. Таблетки принимают независимо от приёма пищи; при необходимости дозу можно уменьшать при непереносимости.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, снижение аппетита, бессонница. Большинство эффектов слабо или умеренно выражены и возникают в первые недели терапии. Реже наблюдаются депрессия, снижение массы тела, серьёзные инфекции.

Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к апремиласту, при беременности (данные о безопасности ограничены), в период грудного вскармливания. Требуется осторожность у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (доза снижается до 30 мг один раз в сутки), с депрессией и суицидальными мыслями в анамнезе, а также при значительной потере веса. Перед началом терапии рекомендуется исключить туберкулёз и другие латентные инфекции.

¶Место в терапии

Апремиласт занимает промежуточное положение между традиционными системными препаратами (метотрексат, циклоспорин) и биологическими агентами (ингибиторы ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-23). Его преимущества — пероральный приём, отсутствие необходимости регулярных инъекций и лабораторного мониторинга в том же объёме, что при цитостатиках, а также отсутствие обязательного скрининга на туберкулёз перед началом (хотя оценка инфекционного статуса рекомендуется). Основные ограничения — умеренная эффективность по сравнению с биопрепаратами и высокая стоимость.

¶Экономические аспекты

Препарат относится к дорогостоящим: в США годовой курс терапии исчисляется десятками тысяч долларов. В России препарат зарегистрирован как рецептурное средство; его стоимость и доступность зависят от системы льготного лекарственного обеспечения и наличия дженериков. После истечения патентной защиты на рынке появились воспроизведённые препараты (дженерики апремиласта), что постепенно снижает цену.

¶Правовой статус

В Российской Федерации апремиласт включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), отпускается по рецепту врача. Назначение и контроль терапии осуществляют дерматологи, ревматологи и другие специалисты в зависимости от показаний.