Апремиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4¶

Апремиласт — синтетическое низкомолекулярное лекарственное средство, селективный ингибитор фермента фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), применяемое преимущественно для лечения псориаза и псориатического артрита. Относится к классу пероральных таргетных препаратов, воздействующих на внутриклеточные сигнальные пути воспаления. Международное непатентованное наименование — apremilast; торговое название — Отезла (Otezla). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь.

¶История и разработка

Препарат был создан американской биотехнологической компанией Celgene в рамках программы поиска селективных ингибиторов ФДЭ4. Ранние ингибиторы этого фермента, разрабатывавшиеся для терапии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, обладали серьёзными ограничениями по переносимости. Апремиласт стал результатом химической оптимизации молекулы: он связывается с каталитическим доменом ФДЭ4 с высокой селективностью, что позволило снизить частоту побочных эффектов.

Клинические исследования фазы III подтвердили эффективность препарата при бляшечном псориазе и псориатическом артрите. В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило апремиласт для лечения активного псориатического артрита и умеренного или тяжёлого бляшечного псориаза. В дальнейшем показания были расширены: препарат одобрен при язвах полости рта, ассоциированных с болезнью Бехчета, а также изучается при других воспалительных состояниях. В 2019 году права на препарат перешли к компании Amgen в рамках сделки по приобретению бизнеса Celgene. В России апремиласт зарегистрирован и входит в перечни лекарственного обеспечения по ряду показаний.

¶Механизм действия

Терапевтический эффект апремиласта основан на ингибировании фермента фосфодиэстеразы 4 — одного из ключевых регуляторов внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ФДЭ4 преобладает в клетках иммунной системы: Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках и нейтрофилах.

Блокируя ФДЭ4, апремиласт повышает концентрацию цАМФ внутри клетки. Это, в свою очередь, активирует протеинкиназу A и ряд нижележащих сигнальных каскадов, которые подавляют транскрипцию провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-17 и ИЛ-23, интерферона гамма. Одновременно возрастает продукция противовоспалительного интерлейкина-10. Итогом становится модуляция иммунного ответа и уменьшение воспалительной инфильтрации кожи и суставов.

В отличие от биологических препаратов, которые вводятся инъекционно и нацелены на конкретные цитокины или их рецепторы, апремиласт действует внутриклеточно и принимается перорально. Это отличает его от моноклональных антител и делает удобным для длительной терапии.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

• умеренный и тяжёлый бляшечный псориаз у взрослых, при недостаточной эффективности или непереносимости других системных методов;
• активный псориатический артрит (в том числе в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами);
• язвы полости рта при болезни Бехчета.

Препарат применяется у взрослых пациентов. Для детей и подростков безопасность и эффективность на момент регистрации не были установлены.

¶Режим дозирования

Терапию начинают с постепенного повышения дозы — так называемой титрации, чтобы уменьшить выраженность желудочно-кишечных побочных эффектов. Схема обычно включает несколько ступеней в течение первой недели: приём начинается с минимальной дозы и постепенно увеличивается до поддерживающей. Стандартная поддерживающая доза — 30 мг два раза в сутки. Таблетки принимают независимо от приёма пищи. Титрация позволяет организму адаптироваться к препарату и повышает приверженность лечению.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с желудочно-кишечным трактом: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита. Они обычно возникают в первые недели терапии и ослабевают по мере продолжения приёма. Возможны головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

К менее частым, но клинически значимым эффектам относят депрессию, снижение массы тела и головную боль. В связи с риском психических нарушений препарат требует осторожности у пациентов с депрессией в анамнезе. Перед началом лечения и в его процессе рекомендуется контроль массы тела.

Апремиласт не требует рутинного лабораторного мониторинга, характерного для многих иммуносупрессантов (например, контроля функции печени или клеточного состава крови), что упрощает его применение. Однако при наличии сопутствующих заболеваний решение о назначении принимает врач.

¶Место в терапии и значение

Апремиласт занимает промежуточное положение между традиционными системными препаратами (метотрексат, циклоспорин) и биологическими средствами (ингибиторы ФНО-α, ИЛ-17, ИЛ-23). Его преимущества — пероральный приём, отсутствие необходимости в инъекциях и лабораторном контроле, приемлемый профиль безопасности при длительном использовании. Ограничения — умеренная эффективность по сравнению с некоторыми биопрепаратами и характерные желудочно-кишечные реакции в начале лечения.

Препарат расширил возможности персонализированного подбора терапии: для пациентов, которым инъекционные средства не подходят или недоступны, апремиласт служит альтернативой. Кроме псориаза, ведутся исследования его применения при других воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая некоторые формы артритов и дерматозов.

¶Классификация и формы выпуска

Апремиласт относится к группе селективных ингибиторов ФДЭ4 и к классу «малых молекул» — синтетических химических соединений с низкой молекулярной массой. По механизму это иммуномодулирующее, а не цитотоксическое средство. Выпускается в виде таблеток различной дозировки, что обеспечивает возможность титрации. Хранится в соответствии с инструкцией производителя.