Анастрозол как противоопухолевый препарат¶

Анастрозол — синтетическое нестероидное лекарственное средство из группы ингибиторов ароматазы третьего поколения, применяемое преимущественно в онкологии для лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. По химической структуре представляет собой производное триазола (бензонитрильное соединение), по фармакологическому действию — высокоселективный обратимый ингибитор фермента ароматазы. Международное непатентованное наименование — анастрозол; торговые названия включают «Аримидекс», «Анастрозол» и ряд дженериков.

¶Фармакологическая группа

Анастрозол относится к группе ингибиторов ароматазы — препаратов, блокирующих превращение андрогенов (андростендиона и тестостерона) в эстрогены. Ароматаза (кодируется геном CYP19A1) — фермент из семейства цитохромов P450, катализирующий ароматизацию андрогенов в эстрогены в периферических тканях: жировой, мышечной, печёночной, а также в самой опухолевой ткани.

Классификация ингибиторов ароматазы:

• Нестероидные (обратимые): анастрозол, летрозол — производные триазола, конкурентно и обратимо связываются с гемом ароматазы.
• Стероидные (необратимые): экземестан — структурный аналог андростендиона, необратимо инактивирует фермент.

По поколениям: аминоглютетимид — первое поколение; форместан — второе; анастрозол, летрозол, экземестан — третье, наиболее селективное и лучше переносимое.

¶Механизм действия

В постменопаузе основной источник эстрогенов — не яичники, а периферическая конверсия андрогенов надпочечников под действием ароматазы. Анастрозол связывается с активным центром фермента и снижает уровень циркулирующего эстрадиола на 80–85 % и более. Это лишает гормонозависимые опухолевые клетки, несущие рецепторы эстрогена (ER+), стимулирующего сигнала, что приводит к замедлению пролиферации и апоптозу опухолевых клеток. Селективность к ароматазе у анастрозола выше, чем у более ранних препаратов, а подавление синтеза кортизола и альдостерона клинически незначимо, поэтому заместительная терапия глюкокортикоидами не требуется.

¶Применение

Основные показания:

• Адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе (в том числе после 2–5 лет приёма тамоксифена — так называемая расширенная адъювантная терапия).
• Первая линия терапии местнораспространённого или метастатического ER+ рака молочной железы в постменопаузе.
• Неоадъювантная терапия в отдельных схемах.
• В ряде случаев — при раке эндометрия и других гормонозависимых состояниях (вне основных показаний).

Стандартная доза — 1 мг внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Длительность адъювантного приёма обычно составляет 5 лет, в отдельных случаях — до 10. У женщин с сохранённой менструальной функцией препарат как монотерапия не применяется, поскольку обратная связь гипофиза повышает уровень гонадотропинов и стимулирует яичники.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Поскольку анастрозол резко снижает уровень эстрогенов, типичны симптомы эстрогенного дефицита:

• приливы, потливость;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• артралгии и миалгии — наиболее частая причина отказа от терапии;
• остеопороз и повышенный риск переломов при длительном приёме;
• головная боль, астения, тошнота, кожная сыпь;
• умеренное повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания: беременность и лактация, пременопауза (как монотерапия), тяжёлая печёночная и почечная недостаточность, повышенная чувствительность к компонентам. При длительной терапии рекомендуется контроль минеральной плотности костной ткани и липидного профиля.

¶Сравнение с другими группами

У постменопаузальных женщин с ER+ опухолями ингибиторы ароматазы демонстрируют преимущество над тамоксифеном по безрецидивной выживаемости, но чаще вызывают костно-мышечные симптомы и остеопороз.

¶История и статус

Анастрозол был разработан в 1980-х годах в рамках поиска селективных ингибиторов ароматазы и внедрён в клиническую практику в 1990-х. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ, в рекомендации ведущих онкологических сообществ (ASCO, ESMO) и в список основных лекарственных средств ВОЗ. Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 1 мг. Срок годности и условия хранения определяются производителем; препарат отпускается по рецепту.

¶Лекарственные взаимодействия

Анастрозол метаболизируется преимущественно печенью с участием изофермента CYP3A4. Индукторы этого фермента (например, некоторые противосудорожные средства, рифампицин) могут снижать концентрацию анастрозола, а ингибиторы — повышать. Одновременный приём тамоксифена не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности. Эстрогенсодержащие препараты являются антагонистами анастрозола и не должны назначаться совместно.