Амфениколы как класс антибиотиков¶

Амфениколы — класс антибактериальных препаратов, основу химической структуры которых составляет производное нитробензола с аминогруппой — D-(-)-трео-1-(4-нитрофенил)-2-дихлорацетамино-1,3-пропандиол. К этому классу относятся природный антибиотик хлорамфеникол (левомицетин), его синтетические аналоги и ряд производных. Общий механизм действия — подавление синтеза белка в бактериальной клетке путём связывания с 50S-субъединицей рибосомы.

¶История

Хлорамфеникол был выделен в 1947 году из культуральной жидкости бактерии Streptomyces venezuelae; в 1949 году установлена его структура, а вскоре налажен полный химический синтез. Это был первый антибиотик, производимый промышленно синтетическим путём, а не микробиологическим. Широкое применение в 1950–1960-х годах выявило серьёзный побочный эффект — угнетение кроветворения, что ограничило использование препарата.

¶Классификация

По происхождению и структуре выделяют:

• Природные амфениколы — хлорамфеникол (левомицетин) и его стереоизомеры.
• Синтетические производные — тиамфеникол, флорфеникол, азидамфеникол, хлорамфеникола сукцинат (пролекарство для парентерального введения).
• Ветеринарные препараты — флорфеникол, применяемый преимущественно в животноводстве.

¶Механизм действия

Амфениколы обратимо связываются с участком пептидилтрансферазы на 50S-субъединице бактериальной рибосомы и блокируют реакцию транспептидации — перенос растущей пептидной цепи с тРНК на аминокислоту. В результате синтез белка останавливается. Действие преимущественно бактериостатическое, в высоких концентрациях может быть бактерицидным. Мишень отсутствует у эукариотических рибосом, однако амфениколы подавляют и митохондриальный синтез белка, что объясняет часть токсических эффектов.

¶Спектр активности

Препараты активны в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая:

• Haemophilus influenzae, Neisseria spp.;
• Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli;
• риккетсии, хламидии, микоплазмы, спирохеты;
• анаэробы, в том числе Bacteroides fragilis.

Устойчивость чаще всего обусловлена ферментом хлорамфениколацетилтрансферазой (CAT), инактивирующим препарат.

¶Применение

Из-за риска гематологических осложнений системное применение хлорамфеникола в медицине ограничено и рассматривается как резервное:

• брюшной тиф и другие сальмонеллёзы;
• менингит при непереносимости β-лактамов;
• риккетсиозы, в том числе сыпной тиф;
• местно — в офтальмологии при бактериальных конъюнктивитах.

В ветеринарии флорфеникол используют при респираторных и желудочно-кишечных инфекциях свиней и крупного рогатого скота.

¶Побочные эффекты

Наиболее опасное осложнение — необратимая апластическая анемия, развивающаяся редко, но с высокой летальностью. Возможны также обратимая дозозависимая миелосупрессия, «серый синдром» у новорождённых (нарушение метаболизма из-за незрелости печёночных ферментов), желудочно-кишечные расстройства, невриты. Контроль картины крови при лечении обязателен.

¶Значение

Амфениколы сохраняют позиции в арсенале антибактериальных средств благодаря широкому спектру, хорошей биодоступности и способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Вместе с тем из-за токсичности и распространения резистентности их роль в клинической практике ограничена, а в ряде стран системное применение хлорамфеникола у человека запрещено.