Абиратерон — ингибитор синтеза андрогенов¶

Абиратерон — синтетическое стероидное соединение, применяемое в онкологии как ингибитор биосинтеза андрогенов. Используется главным образом для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), а также при некоторых других андрогенозависимых состояниях. По механизму действия относится к необратимым ингибиторам фермента CYP17A1 (17α-гидроксилазы/C17,20-лиазы), блокирующего ключевой этап продукции тестостерона и дигидротестостерона.

¶История и происхождение

Абиратерон был разработан в Великобритании в 1990-х годах в рамках поиска соединений, подавляющих синтез андрогенов на уровне надпочечников и опухолевой ткани. Первоначально препарат изучался как средство для лечения рака предстательной железы, устойчивого к гормональной терапии. Одобрение регуляторных органов США (FDA) абиратерона ацетат получил в 2011 году для применения в комбинации с преднизолоном при мКРРПЖ после химиотерапии доцетакселом; позднее показания расширились на более ранние линии терапии. В Российской Федерации препарат зарегистрирован и входит в перечни лекарственного обеспечения по соответствующим показаниям.

¶Химическое строение и механизм действия

Абиратерон представляет собой производное стероидного ряда — 17-(3-пиридил)андроста-5,16-диен-3β-ол. Он структурно близок к стероидным предшественникам и способен связываться с активным центром фермента CYP17A1. Этот фермент катализирует две последовательные реакции:

• 17α-гидроксилирование прегненолона и прогестерона;
• расщепление связи C17,20 (лиазная активность), ведущее к образованию дегидроэпиандростерона и андростендиона — предшественников тестостерона.

Ингибирование CYP17A1 снижает синтез андрогенов как в яичках и надпочечниках, так и, что важно, в опухолевой ткани, где может происходить внутриклеточный синтез андрогенов. Абиратерон действует необратимо, что отличает его от обратимых ингибиторов. Подавление фермента приводит к повышению уровня минералокортикоидов (в частности, дезоксикортикостерона), что обусловливает необходимость одновременного назначения глюкокортикоида (преднизолона или преднизона) для компенсации.

¶Формы выпуска и фармакокинетика

Абиратерона ацетат выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. После приёма препарат быстро превращается в активный метаболит — абиратерон. Биодоступность при приёме натощак низкая, поэтому рекомендуется принимать таблетки не менее чем за час до или через два часа после еды. Метаболизируется преимущественно в печени ферментами CYP3A4 и сульфотрансферазами. Выводится главным образом с калом и в меньшей степени с мочой. Период полувыведения активного метаболита составляет около 12–24 часов.

¶Применение в клинической практике

Основное показание — метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Препарат применяется:

• в комбинации с преднизолоном или преднизоном;
• у пациентов после химиотерапии доцетакселом, а также до её начала (в зависимости от клинической ситуации и регистрационных показаний);
• при гормоночувствительном раке предстательной железы высокого риска в составе комбинированной терапии (в ряде стран).

Терапия проводится непрерывно до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Эффективность оценивается по снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА), динамике костных и висцеральных метастазов, а также по общей и беспрогрессивной выживаемости.

¶Побочные эффекты и ограничения

Профиль токсичности абиратерона связан как с подавлением андрогенов, так и с избытком минералокортикоидов при недостаточной глюкокортикоидной поддержке. Наиболее частые нежелательные явления:

• артериальная гипертензия, отёки, гипокалиемия;
• утомляемость, слабость;
• гепатотоксичность (повышение печёночных ферментов);
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта;
• повышенный риск инфекций и переломов на фоне длительной гормональной супрессии.

Требуется регулярный контроль артериального давления, электролитов, функции печени и уровня ПСА. Препарат противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности, при беременности (категория риска для плода), а также в сочетании с некоторыми лекарствами, влияющими на CYP3A4. Абиратерон не применяется у женщин и детей.

¶Место в терапии и значение

Абиратерон стал одним из первых препаратов, доказавших клиническую пользу целенаправленного подавления внегонадного синтеза андрогенов при раке предстательной железы. Его внедрение изменило подходы к лечению кастрационно-резистентных форм и стимулировало разработку других ингибиторов андрогенного сигнального пути (энзалутамид, апалутамид, даралутамид). В клинических исследованиях абиратерон продемонстрировал увеличение общей выживаемости по сравнению с плацебо и рядом альтернативных схем, что закрепило его позиции в международных и национальных рекомендациях по онкоурологии.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку абиратерон метаболизируется ферментами цитохрома P450, возможны взаимодействия с индукторами и ингибиторами CYP3A4. Мощные индукторы (например, рифампицин, некоторые противосудорожные средства) могут снижать концентрацию препарата, а ингибиторы — повышать её. Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, требует осторожности. Также учитывается влияние на метаболизм других лекарств, поскольку абиратерон может ингибировать CYP2D6 и CYP2C8.

¶Исследования и перспективы

Продолжаются исследования комбинаций абиратерона с ингибиторами PARP, иммунотерапевтическими агентами и лучевой терапией, а также изучение биомаркеров, предсказывающих ответ на лечение. Обсуждается оптимизация схем глюкокортикоидной поддержки для снижения минералокортикоидных эффектов. Отдельное направление — оценка эффективности при других андрогенозависимых опухолях, включая некоторые формы рака молочной железы у мужчин и опухоли слюнных желёз.