Абиратерона ацетат — ингибитор синтеза андрогенов¶

Абиратерона ацетат — синтетическое производное стероидного ряда, применяемое в качестве противоопухолевого лекарственного средства при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Относится к группе ингибиторов биосинтеза андрогенов; механизм действия основан на необратимом подавлении фермента CYP17A1 (17α-гидроксилазы/C17,20-лиазы), что блокирует продукцию тестостерона и дигидротестостерона как в яичках, так и во вненадпочечниковых тканях и самой опухоли. Абиратерона ацетат — пролекарство: в организме он гидролизуется до активного метаболита абиратерона.

¶История и разработка

Соединение было синтезировано в 1990-х годах в ходе поиска ингибиторов стероидогенеза. В 2004 году права на разработку приобрела компания Cougar Biotechnology, а в 2009 году она была поглощена Johnson & Johnson. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) абиратерона ацетат получил в 2011 году для терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы после химиотерапии доцетакселом; позднее показания расширили на применение до химиотерапии и на гормоночувствительные формы заболевания.

¶Механизм действия

Андрогены играют ключевую роль в росте клеток рака предстательной железы. Даже при снижении уровня тестостерона в крови опухоль может синтезировать андрогены самостоятельно. Абиратерон необратимо ингибирует CYP17A1 — фермент, катализирующий два последовательных этапа превращения прегненолона в предшественники андрогенов. Подавление этого фермента снижает концентрацию андрогенов в сыворотке крови и внутри опухоли, что замедляет её рост.

¶Форма выпуска и применение

Препарат выпускается в виде таблеток для приёма внутрь. Стандартная схема включает одновременное назначение глюкокортикоида (преднизолона или преднизолона в низкой дозе), что необходимо для компенсации избыточной продукции минералокортикоидов, возникающей при блокаде CYP17A1. Абиратерона ацетат применяется:

• при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы;
• при метастатическом гормоночувствительном раке в комбинации с андрогенной депривацией;
• в ряде случаев — при других андрогенозависимых состояниях в рамках клинических исследований.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с минералокортикоидным избытком: артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и отёки. Возможны повышение уровня печёночных ферментов, утомляемость, боли в суставах, приливы. Реже отмечаются гепатотоксичность и нарушения сердечного ритма. Требуется периодический контроль артериального давления, электролитов и функции печени.

¶Лекарственные взаимодействия и особенности

Абиратерона ацетат метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A4 и сульфотрансферазами. Он является ингибитором CYP2D6 и CYP2C8, что может повышать концентрацию сопутствующих препаратов. Приём пищи существенно увеличивает биодоступность, поэтому таблетки рекомендуется принимать натощак. Абиратерон не следует сочетать с индукторами или мощными ингибиторами CYP3A4 без коррекции дозы.

¶Значение в терапии

Появление абиратерона ацетата стало значимым этапом в лечении рака предстательной железы: он продемонстрировал увеличение общей выживаемости в крупных рандомизированных исследованиях. Наряду с энзалутамидом и доцетакселом препарат входит в число основных системных средств терапии распространённых форм заболевания. Дальнейшие исследования направлены на изучение комбинаций с другими агентами и определение оптимальной последовательности лечения.