Варфалан — антикоагулянт непрямого действия¶

Варфалан® — торговое наименование лекарственного препарата на основе варфарина натрия, относящегося к группе непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина K). Применяется для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений: тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии лёгочной артерии, а также для предотвращения тромбообразования при фибрилляции предсердий и после протезирования клапанов сердца. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; действующее вещество — рацемический варфарин натрия.

¶Действующее вещество и механизм действия

Варфарин — производное 4-гидроксикумарина. Его антикоагулянтный эффект обусловлен угнетением витамин-K-эпоксидредуктазы — фермента, обеспечивающего восстановление окисленного витамина K в его активную форму. Витамин K необходим для γ-карбоксилирования факторов свёртывания II (протромбин), VII, IX и X, а также белков C и S. Без карбоксилирования эти факторы остаются функционально неактивными, что замедляет свёртывание крови.

Действие развивается не сразу: эффект зависит от периода полувыведения уже синтезированных факторов свёртывания. Заметное снижение активности наблюдается через 24–36 часов, максимальный эффект — через 72–96 часов после начала приёма или изменения дозы. Это отличает варфарин от прямых антикоагулянтов (например, гепаринов), действующих немедленно.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению препарата:

• профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий и трепетании предсердий;
• профилактика после имплантации механических искусственных клапанов сердца и при биопротезах в определённых ситуациях;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда (в составе комплексной терапии);
• лечение и профилактика тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом и другими состояниями с повышенным риском тромбообразования.

¶Контроль терапии и МНО

Ключевая особенность варфарина — узкое терапевтическое окно и высокая вариабельность ответа. Для контроля лечения используется международное нормализованное отношение (МНО) — стандартизированный показатель протромбинового времени. Целевые значения МНО обычно составляют 2,0–3,0; при механических клапанах сердца — 2,5–3,5. В начале терапии контроль проводят часто (каждые 2–3 дня), затем — реже, при стабильном результате — раз в 4–12 недель.

Дозу подбирают индивидуально под контролем МНО. Ориентировочная стартовая доза — 2,5–5 мг в сутки, у пожилых и ослабленных пациентов — ниже. Приём осуществляется в одно и то же время суток.

¶Факторы, влияющие на эффект

Действие варфарина подвержено множеству взаимодействий и колебаний:

• Пищевые факторы. Продукты, богатые витамином K (зелёные листовые овощи, брокколи, шпинат), ослабляют эффект; резкое изменение рациона нарушает стабильность МНО.
• Лекарственные взаимодействия. Многие препараты усиливают или ослабляют действие: нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, амиодарон, некоторые противогрибковые средства, барбитураты и другие.
• Состояния организма. Заболевания печени, лихорадка, изменения функции щитовидной железы, алкоголь влияют на метаболизм препарата.
• Генетические особенности. Полиморфизмы генов CYP2C9 и VKORC1 определяют индивидуальную чувствительность к варфарину.

¶Побочные эффекты и риски

Главный риск терапии — кровотечения, от незначительных (носовые, дёсенные) до тяжёлых (желудочно-кишечные, внутричерепные). Вероятность возрастает при превышении целевого МНО. К другим нежелательным реакциям относятся:

• кожные некрозы (редкое осложнение, связанное с дефицитом белка C);
• «пурпурный синдром пальцев» (синдром синего пальца);
• аллергические реакции, выпадение волос, тошнота.

Варфарин противопоказан при беременности (тератогенное действие), при активных кровотечениях, тяжёлых заболеваниях печени и почек, недавних хирургических вмешательствах с высоким риском кровотечения. Требуется осторожность при травмах и падениях.

¶Передозировка и антидот

При передозировке и значительном повышении МНО применяют витамин K (фитоменадион) в пероральной или инъекционной форме. При тяжёлых кровотечениях дополнительно вводят концентраты факторов протромбинового комплекса или свежезамороженную плазму. Пациентам рекомендуется носить документ о приёме антикоагулянта.

¶Место в клинической практике

Варфарин остаётся одним из наиболее изученных и доступных пероральных антикоагулянтов. Несмотря на появление прямых оральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), он сохраняет значение при механических клапанах сердца, тяжёлой почечной недостаточности, антифосфолипидном синдроме и в ряде других ситуаций. Преимущества — низкая стоимость, наличие антидота, длительный опыт применения; недостатки — необходимость регулярного лабораторного контроля и множественные взаимодействия.

Торговое наименование «Варфалан®» зарегистрировано в ряде стран; в Российской Федерации выпускаются и другие препараты варфарина. Отпускается по рецепту; самолечение недопустимо.