Урсодезоксихолевая кислота и её применение¶

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК; также урсодиол, англ. ursodeoxycholic acid) — вторичная жёлчная кислота гидрофильного типа, встречающаяся в природе и применяемая в медицине как лекарственное средство. По химическому строению представляет собой 3α,7β-дигидрокси-5β-холановую кислоту с молекулярной формулой C₂₄H₄₀O₄ и молярной массой около 392,6 г/моль. Относится к классу стероидных карбоновых кислот. В отличие от большинства жёлчных кислот человека, обладающих 7α-гидроксильной группой, УДХК содержит 7β-гидроксильную группу, что придаёт ей высокую гидрофильность и низкую токсичность по отношению к клеточным мембранам.

¶Происхождение и история

Урсодезоксихолевая кислота была впервые выделена в 1927 году японским исследователем Сиодой из жёлчи гималайского медведя (лат. Ursus thibetanus), что и определило её название (от лат. ursus — медведь). В жёлчи этого животного она составляет до 50–60 % всех жёлчных кислот, тогда как у человека в норме присутствует лишь в следовых количествах (менее 1 %).

В 1950-х годах японские химики осуществили полный синтез соединения, а с 1970-х началось его клиническое применение. В 1980-х годах УДХК вошла в клиническую практику как средство для растворения холестериновых жёлчных камней, а позднее — как препарат для лечения холестатических заболеваний печени.

¶Физико-химические свойства

Молекула амфифильна: содержит гидрофобное стероидное ядро и гидрофильные гидроксильные и карбоксильную группы. Именно соотношение гидрофильных и гидрофобных участков определяет её цитопротекторные свойства.

¶Механизмы действия

Терапевтические эффекты УДХК реализуются через несколько механизмов:

• Замещение гидрофобных жёлчных кислот. При приёме препарата УДХК становится преобладающей жёлчной кислотой в пуле, вытесняя токсичные литохолевую и дезоксихолевую кислоты, повреждающие мембраны гепатоцитов.
• Цитопротекция мембран. За счёт высокой гидрофильности УДХК стабилизирует клеточные мембраны, снижая их повреждение жёлчными кислотами.
• Антихолестатический эффект. Стимулирует экспрессию транспортных белков (например, BSEP) и увеличивает отток жёлчи.
• Иммуномодулирующее и антиапоптотическое действие. Снижает экспрессию молекул HLA I и II класса на гепатоцитах, уменьшает апоптоз клеток.
• Снижение насыщения жёлчи холестерином. Уменьшает секрецию холестерина в жёлчь и способствует его растворению в мицеллах.

¶Применение в медицине

УДХК применяется преимущественно в гепатологии и гастроэнтерологии.

¶Заболевания печени

• Первичный билиарный холангит (ПБХ) — УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут является препаратом первой линии, замедляющим прогрессирование заболевания.
• Первичный склерозирующий холангит — применяется, хотя доказательства эффективности ограничены.
• Холестаз беременных — используется для снижения уровня жёлчных кислот и уменьшения зуда.
• Неалкогольная жировая болезнь печени — применяется как вспомогательное средство.

¶Жёлчнокаменная болезнь

При наличии мелких (до 15 мм) холестериновых камней и сохранённой функции жёлчного пузыря длительный приём УДХК (6–24 месяца) способен привести к их растворению. Эффективность ограничена: рецидивы камнеобразования наблюдаются у значительной части пациентов после отмены препарата.

¶Другие показания

• Билиарный рефлюкс-гастрит;
• муковисцидоз (для улучшения оттока жёлчи);
• профилактика гепатотоксичности при некоторых видах терапии;
• трансплантация печени (в послеоперационном периоде).

¶Формы выпуска и дозирование

Препарат выпускается в виде капсул и таблеток (50, 100, 150, 250, 300, 500 мг), а также суспензии для детей. Доза подбирается индивидуально, обычно из расчёта 10–15 мг на килограмм массы тела в сутки, часто в два-три приёма во время еды. При растворении камней доза может достигать 10 мг/кг.

¶Побочные эффекты и противопоказания

УДХК относится к препаратам с благоприятным профилем безопасности. Возможные нежелательные реакции:

• диарея или учащение стула (наиболее частый эффект, дозозависимый);
• тошнота, боль в эпигастрии;
• кальцификация жёлчных камней при длительном приёме;
• редко — аллергические реакции, повышение активности печёночных ферментов.

Противопоказания: острый холецистит, холангит, полная обструкция жёлчных путей, кальцифицированные камни, нарушение сократительной функции жёлчного пузыря, выраженная печёночная и почечная недостаточность, беременность (на ранних сроках — с осторожностью).

¶Лекарственные взаимодействия

УДХК может изменять всасывание некоторых препаратов в кишечнике. Отмечено взаимодействие с:

• антацидами, содержащими алюминий (снижают всасывание УДХК);
• циклоспорином (возможно повышение его концентрации);
• колестирамином и колестиполом (уменьшают эффект УДХК);
• некоторыми антибиотиками (нарушают метаболизм жёлчных кислот кишечной микрофлорой).

¶Значение и перспективы

Урсодезоксихолевая кислота — одно из немногих лекарственных средств, способных модифицировать течение хронических холестатических заболеваний печени. Она включена в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе России. Продолжаются исследования её применения при неалкогольном стеатогепатите, а также изучение синтетических аналогов (нор-УДХК и других) с улучшенными фармакокинетическими свойствами.