Тикагрелор как антиагрегантный препарат¶

Тикагрелор — антиагрегантный лекарственный препарат класса циклопентилтриазолопиримидинов, применяемый для профилактики тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом и после чрескожных коронарных вмешательств. Является обратимым антагонистом P2Y12-рецепторов тромбоцитов, действует быстрее и сильнее клопидогрела. Выпускается под торговым наименованием «Брилинта» (Brilinta), в некоторых странах — «Брилик». Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶История создания

Тикагрелор разработан шведской фармацевтической компанией AstraZeneca как усовершенствованная альтернатива клопидогрелу — тиенопиридину, требующему двухэтапной метаболической активации в печени. Молекула была синтезирована в 1990-х годах в рамках поиска соединений с более предсказуемым и быстрым антитромбоцитарным эффектом.

Ключевым этапом стали клинические исследования. Крупнейшее из них — программа PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), результаты которой опубликованы в 2009 году в New England Journal of Medicine. В исследовании участвовало около 18 600 пациентов с острым коронарным синдромом; тикагрелор продемонстрировал снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта по сравнению с клопидогрелом без существенного роста крупных кровотечений. На основании этих данных препарат одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2010 году и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2011 году.

¶Механизм действия

Тикагрелор — прямой, обратимо связывающийся антагонист P2Y12-рецепторов, расположенных на мембране тромбоцитов. Эти рецепторы в норме активируются аденозиндифосфатом (АДФ), что запускает каскад реакций, ведущих к активации и агрегации тромбоцитов.

В отличие от клопидогрела и прасугрела, тикагрелор:

• не является пролекарством и не требует метаболической активации ферментами цитохрома P450;
• связывается с рецептором обратимо, а не ковалентно;
• обеспечивает более быстрое наступление эффекта и более выраженное и стабильное подавление агрегации.

Дополнительный механизм — ингибирование обратного захвата аденозина клетками, что повышает концентрацию аденозина в плазме. Это может объяснять дополнительные эффекты: вазодилатацию, кардиопротекцию и умеренное снижение риска некоторых осложнений.

¶Показания и применение

Основные показания к применению:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромботических событий у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, после чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования;
• вторичная профилактика у пациентов с высоким риском после перенесённого инфаркта миокарда.

Стандартная схема — нагрузочная доза 180 мг с последующим приёмом 90 мг два раза в сутки. При длительной терапии после инфаркта нередко используется доза 60 мг дважды в сутки. Препарат обычно комбинируется с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (двойная антитромбоцитарная терапия).

¶Фармакокинетика

Активный метаболит (AR-C124910XX) образуется в печени и обладает сопоставимой с исходным веществом активностью. Из-за зависимости от CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия с мощными ингибиторами и индукторами этого фермента.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• повышенный риск кровотечений (в том числе внутричерепных, желудочно-кишечных);
• одышка — характерный побочный эффект, связанный с повышением уровня аденозина; в части случаев требует отмены препарата;
• головная боль, головокружение;
• повышение уровня мочевой кислоты и риск подагры;
• брадикардия в отдельных случаях.

Противопоказания включают активное патологическое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, тяжёлую печёночную недостаточность, повышенную чувствительность к компонентам. Одновременный приём с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) не рекомендуется.

¶Сравнение с другими антиагрегантами

Тикагрелор занимает промежуточное положение между клопидогрелом и прасугрелом по силе действия и профилю безопасности. По сравнению с клопидогрелом он обеспечивает более выраженное и предсказуемое подавление агрегации тромбоцитов, меньше зависит от генетических особенностей метаболизма (полиморфизм CYP2C19). Однако при этом чаще вызывает одышку и требует более тщательного контроля риска кровотечений.

Выбор между препаратами определяется клинической ситуацией: при высоком ишемическом риске и низком геморрагическом предпочтение нередко отдают тикагрелору или прасугрелу, при высоком риске кровотечений — клопидогрелу.

¶Значение в клинической практике

Тикагрелор стал одним из стандартных компонентов двойной антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме. Его внедрение изменило подходы к антитромботической стратегии, позволив индивидуализировать выбор препарата в зависимости от баланса между риском тромбоза и риском кровотечения. Препарат входит в клинические рекомендации Европейского общества кардиологов и Американской кардиологической ассоциации.

Активно изучаются новые области применения, включая профилактику при ишемическом инсульте и у пациентов с сахарным диабетом, а также возможность использования более низких доз при длительной терапии.