Тикагрелор: антиагрегантный препарат¶

Тикагрелор — антиагрегантный лекарственный препарат из группы обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Применяется преимущественно в кардиологии для профилактики тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом и после чрескожных коронарных вмешательств. Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — тикагрелор (ticagrelor), торговое название — Брилинта.

¶Химическая природа и механизм действия

Тикагрелор — это циклопентилтриазолопиримидин, синтетическое низкомолекулярное соединение, не относящееся по структуре к тиенопиридинам (в отличие от клопидогрела и прасугрела). Его молекулярная формула — C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S.

Препарат действует как прямой, обратимый и селективный антагонист пуринергических P2Y12-рецепторов, расположенных на поверхности тромбоцитов. Эти рецепторы в норме активируются аденозиндифосфатом (АДФ), что запускает каскад реакций, ведущих к активации и агрегации тромбоцитов. Блокируя рецептор, тикагрелор препятствует связыванию АДФ и тем самым подавляет агрегацию тромбоцитов.

В отличие от тиенопиридинов, тикагрелор не является пролекарством: он не требует метаболической активации ферментами печени и действует в неизменённом виде. Связывание с рецептором обратимое, поэтому после прекращения приёма функция тромбоцитов восстанавливается относительно быстро — в течение нескольких дней, а не недель, как у клопидогрела.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь тикагрелор быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–2 часа. Биодоступность составляет около 36 %. Препарат интенсивно метаболизируется в печени преимущественно изоферментом CYP3A4, образуя активный метаболит AR-C124910XX, который по силе действия сопоставим с исходным веществом.

Выведение осуществляется главным образом через кишечник с желчью и частично почками. Период полувыведения составляет около 7 часов для тикагрелора и около 9 часов для активного метаболита. Из-за зависимости метаболизма от CYP3A4 возможно лекарственное взаимодействие с мощными ингибиторами и индукторами этого фермента.

¶Клиническое применение

Основные показания к назначению тикагрелора:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST);
• профилактика тромботических событий у пациентов, перенёсших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием;
• в составе двойной антитромбоцитарной терапии совместно с ацетилсалициловой кислотой.

Стандартная схема включает нагрузочную дозу (обычно 180 мг) с последующим приёмом 90 мг два раза в сутки. Длительность терапии определяется индивидуально, чаще всего от 6 до 12 месяцев, а при высоком риске — дольше.

¶Сравнение с клопидогрелом

Ключевое место в доказательной базе тикагрелора занимает крупное рандомизированное исследование PLATO (2009), в котором препарат сравнивался с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдромом. Тикагрелор продемонстрировал снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) без существенного роста общего числа крупных кровотечений.

Преимущества тикагрелора — более быстрое и предсказуемое начало действия, отсутствие зависимости эффекта от генетического полиморфизма CYP2C19. Недостатки — необходимость двукратного приёма, более высокая частота некоторых нежелательных эффектов.

¶Нежелательные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• повышенный риск кровотечений, в том числе крупных и внутричерепных;
• одышка, возникающая у части пациентов и обычно не требующая отмены;
• брадикардия и удлинение интервала QT;
• повышение уровня мочевой кислоты и риск гиперурикемии;
• головная боль, головокружение, тошнота.

Препарат противопоказан при активном кровотечении, внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе, тяжёлой печёночной недостаточности, а также при одновременном приёме мощных ингибиторов CYP3A4. С осторожностью назначают пациентам с высоким риском брадикардии и склонностью к гиперурикемии.

¶История и разработка

Тикагрелор был разработан шведской фармацевтической компанией AstraZeneca в рамках программы поиска обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов. Препарат одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2010 году и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2011 году. С тех пор он вошёл в клинические рекомендации по лечению острого коронарного синдрома ряда стран как один из препаратов первой линии.

¶Значение

Тикагрелор занимает важное место среди антитромбоцитарных средств второго поколения. Его появление расширило возможности двойной антитромбоцитарной терапии, особенно у пациентов с недостаточным ответом на клопидогрел. Дальнейшие исследования касаются оптимизации длительности терапии, снижения риска кровотечений и применения у отдельных групп пациентов.