Солифенацин как лекарственное средство¶

Солифенацин — синтетическое лекарственное средство группы селективных антагонистов мускариновых рецепторов, применяемое преимущественно в урологии для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Относится к подгруппе М3-селективных антимускариновых препаратов, выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, и суспензии для приёма внутрь. Международное непатентованное наименование — solifenacin; химическое название — (3R)-1-азониабицикло[2.2.2]октан-3-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат.

¶История и разработка

Солифенацин был разработан японской фармацевтической компанией Yamanouchi Pharmaceutical (позднее вошедшей в состав Astellas Pharma). Препарат прошёл клинические испытания в конце 1990-х — начале 2000-х годов и был впервые одобрен для медицинского применения в Европе в 2004 году под торговым наименованием «Везикар». В США одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) было получено в 2004 году. После истечения срока патентной защиты на рынке появились многочисленные дженерики. С 2010-х годов выпускается также комбинированный препарат солифенацина с тамсулозином, предназначенный для терапии симптомов нижних мочевыводящих путей у мужчин.

¶Механизм действия

Солифенацин конкурентно блокирует мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, преимущественно подтипа М3, расположенные в гладкой мускулатуре детрузора — мышечного слоя мочевого пузыря. Ацетилхолин в норме стимулирует эти рецепторы, вызывая сокращение детрузора и позыв к мочеиспусканию. Блокируя рецепторы, солифенацин снижает тонус и спонтанную сократительную активность детрузора, увеличивает функциональную ёмкость мочевого пузыря и уменьшает частоту эпизодов ургентности (внезапного непреодолимого позыва).

Селективность в отношении М3-рецепторов отличает солифенацин от неселективных антимускариновых средств (например, оксибутинина) и обуславливает несколько меньшую частоту таких побочных эффектов, как сухость во рту и запоры. Тем не менее полной избирательности действия не достигается, поскольку М3-рецепторы присутствуют также в слюнных железах, гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта и цилиарной мышце глаза.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь солифенацин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–8 часов. Биодоступность составляет около 90 %. Препарат примерно на 98 % связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином. Метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Период полувыведения составляет 45–68 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится главным образом почками и через кишечник в виде метаболитов и в неизменённом виде. У пациентов с нарушением функции печени или почек средней и тяжёлой степени экспозиция препарата возрастает, что требует коррекции дозы.

¶Показания и применение

Основное показание к применению солифенацина — симптоматическое лечение ургентного (императивного) недержания мочи и учащённого мочеиспускания у взрослых с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Препарат назначается как в монотерапии, так и в комбинации с другими средствами. У детей старше 5 лет с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря применяется форма суспензии. Комбинация солифенацина с тамсулозином (антагонистом альфа-1-адренорецепторов) показана мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, у которых сохраняются симптомы накопления.

Стандартная доза для взрослых — 5 мг один раз в сутки; при недостаточном эффекте и хорошей переносимости дозу увеличивают до 10 мг. Таблетки принимают независимо от приёма пищи, проглатывая целиком.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с антимускариновым действием:

• сухость во рту (наблюдается у значительной части пациентов);
• запор;
• нечёткость зрения, сухость глаз;
• тошнота, диспепсия, боли в животе;
• утомляемость, головная боль;
• задержка мочеиспускания (особенно у мужчин с инфравезикальной обструкцией).

К серьёзным, но редким осложнениям относят удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что требует осторожности у пациентов с сердечными заболеваниями и при одновременном приёме других препаратов, влияющих на QT.

Противопоказания включают задержку мочеиспускания, тяжёлые заболевания желудочно-кишечного тракта (в том числе токсический мегаколон), закрытоугольную главукому, миастению гравис, тяжёлую печёночную и почечную недостаточность, а также повышенную чувствительность к компонентам препарата. С осторожностью назначают при удлинении QT, гипокалиемии и одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), которые повышают концентрацию солифенацина в крови.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку солифенацин метаболизируется изоферментом CYP3A4, его концентрацию повышают мощные ингибиторы этого фермента — противогрибковые азолы, некоторые антибиотики-макролиды, ингибиторы протеазы ВИЧ. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают эффективность препарата. Одновременный приём с другими антихолинергическими средствами усиливает побочные эффекты.

¶Значение и место в терапии

Солифенацин входит в число препаратов первой линии фармакотерапии гиперактивного мочевого пузыря наряду с мирабегроном и толтеродином. Клинические исследования и метаанализы показывают его сопоставимую или несколько большую эффективность по сравнению с толтеродином при умеренном профиле переносимости. Препарат включён в клинические рекомендации по урологии ряда стран, в том числе в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации. Выпускается под множеством торговых наименований, среди которых наиболее известны «Везикар» и его дженерические аналоги.