Силденафил: применение и механизм действия¶

Силденафил — синтетическое лекарственное вещество, селективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), применяемое в медицине для лечения эректильной дисфункции, лёгочной артериальной гипертензии и ряда других состояний. Выпускается в виде цитрата силденафила — соли, улучшающей растворимость и биодоступность. Наиболее известен под торговым наименованием «Виагра», которое настолько вошло в обиход, что нередко используется как нарицательное обозначение всего класса препаратов.

¶История открытия

Силденафил был синтезирован в конце 1980-х годов в британской фармацевтической компании Pfizer в рамках исследований по поиску средств для лечения стенокардии и гипертонии. Соединение относилось к классу ингибиторов ФДЭ5 и должно было расширять коронарные сосуды за счёт накопления циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ).

Клинические испытания как антиангинального средства показали слабый терапевтический эффект, однако у части добровольцев-мужчин был отмечен устойчивый побочный эффект в виде усиления эрекции. Это наблюдение изменило направление разработки: препарат был переориентирован на лечение эректильной дисфункции. В 1998 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило силденафил под названием «Виагра», что стало одним из самых заметных событий в фармацевтике конца XX века. Позже, в 2005 году, вещество было одобрено для терапии лёгочной артериальной гипертензии под наименованием «Ревацио».

¶Механизм действия

Эрекция развивается при расслаблении гладкой мускулатуры кавернозных тел полового члена, что приводит к притоку крови и повышению давления в пещеристых телах. Ключевую роль в этом процессе играет оксид азота (NO), который высвобождается в окончаниях нервных волокон и эндотелии сосудов.

Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, синтезирующую цГМФ — вторичный мессенджер, вызывающий расслабление гладких мышц. Фермент ФДЭ5 разрушает цГМФ, возвращая мышцы в тонус. Силденафил блокирует ФДЭ5, замедляя распад цГМФ и продлевая расслабление сосудов.

Принципиально важно, что препарат не запускает эрекцию сам по себе: он усиливает естественный физиологический ответ на сексуальную стимуляцию, при которой происходит высвобождение оксида азота. Без стимуляции эффект не проявляется.

¶Формы выпуска и дозировки

Стандартная начальная доза для взрослых при эректильной дисфункции — 50 мг примерно за час до предполагаемой близости. Максимальная суточная доза — 100 мг. При лёгочной гипертензии режим дозирования подбирается индивидуально, обычно три раза в сутки.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь силденафил быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 30–120 минут. Биодоступность составляет около 40 %, что связано с эффектом первого прохождения через печень. Вещество метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 системы цитохрома P450. Период полувыведения — около 4 часов, что определяет длительность действия. Жирная пища замедляет всасывание и ослабляет эффект.

¶Показания к применению

• Эректильная дисфункция — основное показание; эффективность подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.
• Лёгочная артериальная гипертензия — расширение сосудов малого круга кровообращения снижает давление в лёгочной артерии.
• Высотная болезнь — в отдельных исследованиях изучалась профилактика отёка лёгких на больших высотах.

¶Побочные эффекты и противопоказания

К типичным побочным эффектам относятся головная боль, приливы крови к лицу, заложенность носа, диспепсия, головокружение, нарушение цветового восприятия (особенно различение синего и зелёного). Большинство реакций носят транзиторный характер и связаны с расширением сосудов.

Абсолютное противопоказание — одновременный приём с нитратами (нитроглицерин, изосорбида динитрат и другие) и донаторами оксида азота. Сочетание вызывает резкое и потенциально опасное падение артериального давления. Осторожность требуется при тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваниях, недавно перенесённом инфаркте или инсульте, а также при одновременном приёме ингибиторов CYP3A4 (например, некоторых противогрибковых средств и антиретровирусных препаратов), которые повышают концентрацию силденафила в крови.

¶Правовой статус

В большинстве стран силденафил отпускается по рецепту врача. Это связано с необходимостью оценки сердечно-сосудистых рисков и исключения противопоказаний. Бесконтрольное приобретение препарата через интернет сопряжено с риском получения поддельных или некачественных копий, не прошедших контроль качества.

¶Значение и влияние

Появление силденафила существенно изменило подход к лечению эректильной дисфункции, превратив её из мало обсуждаемой проблемы в предмет открытой медицинской помощи. Препарат стал одним из самых узнаваемых лекарственных средств в мире. Открытие ингибиторов ФДЭ5 стимулировало исследования в области сосудистой биологии и привело к созданию родственных веществ — тадалафила, варденафила и других, отличающихся длительностью действия и селективностью.