Селексид — лекарственный препарат¶

Селексид — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества дазатиниба (dasatinib), относящегося к классу ингибиторов тирозинкиназ. Применяется преимущественно в онкогематологии для терапии хронического миелоидного лейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для перорального приёма.

¶Действующее вещество

Дазатиниб — синтетическое низкомолекулярное соединение, ингибирующее ряд протеинтирозинкиназ. Его основными мишенями являются:

• BCR-ABL-киназа — гибридный белок, образующийся в результате транслокации t(9;22), известной как филадельфийская хромосома;
• киназы семейства SRC (SRC, LCK, YES, FYN);
• рецепторные тирозинкиназы c-KIT, PDGFR и эфрина (EPHA2).

Подавление BCR-ABL-киназы блокирует сигнальные пути, поддерживающие неконтролируемую пролиферацию лейкозных клеток, что приводит к остановке роста опухолевого клона.

¶История создания

Дазатиниб был разработан американской фармацевтической компанией Bristol-Myers Squibb как препарат второго поколения после иматиниба — первого ингибитора BCR-ABL. Иматиниб, внедрённый в клиническую практику в конце 1990-х годов, произвёл революцию в лечении хронического миелоидного лейкоза, однако у части пациентов со временем развивалась резистентность, часто связанная с мутациями в киназном домене BCR-ABL. Дазатиниб, способный связываться как с активной, так и с неактивной конформацией фермента, оказался эффективен против многих таких мутантных вариантов.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2006 году, а затем — Европейским агентством по лекарственным средствам. В России дазатиниб зарегистрирован под несколькими торговыми названиями, включая Селексид.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению препарата:

• хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе у взрослых при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, включая иматиниб;
• хронический миелоидный лейкоз в фазе акселерации, бластного криза и в Ph-положительном варианте;
• острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой у взрослых с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения;
• в ряде случаев — при Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе у детей.

Назначение препарата проводится врачом-гематологом или онкологом после подтверждения диагноза молекулярно-генетическими и цитогенетическими методами.

¶Механизм действия

Дазатиниб конкурентно связывается с АТФ-связывающим участком BCR-ABL-киназы, препятствуя её фосфорилирующей активности. Это прерывает передачу пролиферативных сигналов и индуцирует апоптоз лейкозных клеток. В отличие от иматиниба, дазатиниб обладает примерно в 300 раз более высокой активностью в отношении BCR-ABL in vitro и сохраняет эффективность против большинства мутаций, придающих устойчивость к иматинибу (за исключением мутации T315I).

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь дазатиниб быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5–6 часов. Биодоступность составляет около 14–34 %. Связывание с белками плазмы — примерно 96 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Период полувыведения — от 3 до 5 часов. Выводится главным образом с калом и в меньшей степени почками.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• миелосупрессия — нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• задержка жидкости — плевральный выпот, отёки, перикардиальный выпот;
• желудочно-кишечные расстройства — диарея, тошнота, боли в животе;
• головная боль, утомляемость, кожная сыпь;
• повышение активности печёночных ферментов.

К редким, но серьёзным осложнениям относят лёгочную гипертензию, удлинение интервала QT и кровотечения. Требуется регулярный лабораторный контроль.

¶Лекарственные взаимодействия

Дазатиниб метаболизируется через CYP3A4, поэтому мощные ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) повышают его концентрацию, а индукторы (рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя) — снижают. Антациды и ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание, поэтому приём следует разносить по времени.

¶Дозировка и форма выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70, 100 и 140 мг. Дозировка подбирается индивидуально с учётом фазы заболевания, переносимости и ответа на терапию. При хронической фазе хронического миелоидного лейкоза стандартная начальная доза составляет 100 мг один раз в сутки; при ускоренной фазе и бластном кризе — 140 мг в сутки. Таблетки принимают независимо от приёма пищи, не измельчая и не разжёвывая.

¶Особые указания

При лечении необходим контроль общего анализа крови, функции печени и почек, а также оценка водно-электролитного баланса. Пациентам с удлинённым интервалом QT или сердечной недостаточностью требуется осторожность. Беременным и кормящим женщинам препарат противопоказан. В период терапии следует учитывать риск кровотечений при одновременном приёме антикоагулянтов.

¶Значение в терапии

Появление ингибиторов тирозинкиназ второго поколения, включая дазатиниб, существенно расширило возможности лечения Ph-положительных лейкозов. У значительной части пациентов с резистентностью к иматинибу удаётся достичь стойкого цитогенетического и молекулярного ответа. Тем не менее полное излечение требует длительного, часто пожизненного приёма, а часть больных со временем приобретает новые мутации. Это стимулирует разработку ингибиторов третьего поколения (например, понатиниба) и комбинированных схем.