Сандиммун — иммуносупрессивный препарат циклоспорин¶

Сандиммун — торговое наименование лекарственного препарата на основе циклоспорина, относящегося к группе иммуносупрессоров (средств, подавляющих иммунный ответ). Действующее вещество — циклоспорин (циклоспорин A) — представляет собой циклический полипептид из 11 аминокислот, выделенный из продуктов жизнедеятельности гриба Tolypocladium inflatum. Препарат применяется преимущественно в трансплантологии для профилактики отторжения пересаженных органов и в терапии ряда аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний. Сандиммун выпускается в форме растворов для приёма внутрь, капсул и концентрата для инфузий; существуют также препараты с модифицированным высвобождением (Сандиммун Неорал).

¶Происхождение и история

Циклоспорин был обнаружен в 1969–1970 годах в образцах почвенных грибов, собранных в Норвегии. Исследователи швейцарской фармацевтической компании Sandoz (позднее вошедшей в состав Novartis) выделили соединение, обладавшее выраженным иммуносупрессивным действием. В 1972 году были опубликованы первые данные о его свойствах, а с конца 1970-х годов началось клиническое применение в трансплантологии.

Внедрение циклоспорина в клиническую практику в 1980-х годах существенно повысило выживаемость трансплантатов почки, сердца и печени, поскольку препарат избирательно подавлял активность лимфоцитов, не вызывая общего угнетения кроветворения в той степени, которая была характерна для ранее применявшихся цитостатиков. В 1983 году препарат был одобрен для применения в США. Сандиммун стал одним из первых коммерческих наименований циклоспорина и долгое время оставался эталонным препаратом этой группы.

¶Механизм действия

Циклоспорин связывается с внутриклеточным белком циклофилином, образуя комплекс, который блокирует фермент кальциневрин. Кальциневрин необходим для активации транскрипционного фактора NF-AT, запускающего синтез интерлейкина-2 и других цитокинов. В результате нарушается активация и пролиферация T-лимфоцитов — ключевых участников реакции отторжения трансплантата и аутоиммунного воспаления.

Действие препарата является обратимым и избирательным: он преимущественно влияет на T-клеточный иммунный ответ, тогда как гуморальный иммунитет и фагоцитоз страдают в меньшей степени. Именно селективность механизма отличает циклоспорин от цитостатических иммуносупрессоров.

¶Формы выпуска

Разные лекарственные формы циклоспорина не являются взаимозаменяемыми без контроля концентрации препарата в крови, поскольку их биодоступность различается.

¶Применение

Основные показания к применению Сандиммуна:

• профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, лёгких и костного мозга;
• лечение отторжения у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессоры;
• тяжёлые формы ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита при неэффективности стандартной терапии;
• нефротический синдром при некоторых формах гломерулонефрита;
• профилактика реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга;
• лечение увеита, а также сухого кератоконъюнктивита в составе комплексной терапии.

В трансплантологии циклоспорин обычно назначают в сочетании с другими препаратами — кортикостероидами, микофенолата мофетилом, азатиоприном, — что позволяет снизить дозу каждого компонента и уменьшить токсичность.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимым нежелательным эффектом является нефротоксичность: длительный приём может приводить к повышению уровня креатинина и артериальной гипертензии. К другим частым реакциям относятся:

• тремор, головная боль, парестезии;
• гиперплазия дёсен, гипертрихоз;
• нарушения функции печени;
• повышенный риск инфекций и лимфопролиферативных заболеваний;
• гиперкалиемия, гипомагниемия.

Из-за узкого терапевтического диапазона требуется регулярный мониторинг концентрации циклоспорина в крови и корректировка дозы. Препарат метаболизируется системой цитохрома P450 (изофермент CYP3A4), поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия: например, некоторые антибиотики, противогрибковые средства и грейпфрутовый сок повышают его концентрацию, а ряд противосудорожных препаратов — снижает.

Сандиммун противопоказан при повышенной чувствительности к циклоспорину, при некоторых злокачественных новообразованиях и неконтролируемых инфекциях. Применение при беременности и в период грудного вскармливания требует индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

¶Значение

Появление циклоспорина и его коммерческих форм, включая Сандиммун, стало поворотным этапом в клинической трансплантологии: препарат позволил существенно снизить частоту острых кризов отторжения и расширить круг успешно пересаживаемых органов. Несмотря на появление более новых иммуносупрессоров (такролимус, препараты микофеноловой кислоты, ингибиторы mTOR), циклоспорин остаётся востребованным средством в схемах иммуносупрессии и в терапии аутоиммунных заболеваний. Сандиммун и его модифицированные формы входят в перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов ряда стран, а его действующее вещество выпускается множеством производителей под различными торговыми наименованиями.