Розувастатин: ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы¶

Розувастатин — синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство из группы статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), применяемое для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов в крови. Относится к статинам четвёртого поколения и характеризуется высокой эффективностью в малых дозах, длительным периодом действия и относительно низкой склонностью к лекарственным взаимодействиям. Выпускается в виде солей — чаще всего розувастатина кальция; международное непатентованное наименование — rosuvastatin.

¶История и разработка

Розувастатин был создан японской фармацевтической компанией Shionogi в конце 1990-х — начале 2000-х годов в рамках поиска полностью синтетических статинов с улучшенными фармакокинетическими свойствами. В отличие от ловастатина и симвастатина, получаемых из продуктов ферментации грибов, розувастатин представляет собой полностью синтетическое соединение. В 2003 году препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) под торговым названием Crestor, после чего получил регистрацию в большинстве стран мира. Оригинальный патент истёк в 2010-х годах, что привело к появлению многочисленных дженериков.

¶Механизм действия

Розувастатин, как и другие статины, конкурентно ингибирует фермент ГМГ-КоА-редуктазу — ключевой этап синтеза холестерина в печени. Подавление фермента снижает внутриклеточную концентрацию холестерина, что вызывает компенсаторное увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов. Это усиливает захват ЛПНП из плазмы крови и ускоряет их катаболизм, в результате чего концентрация ХС ЛПНП в сыворотке снижается. Дополнительно статины умеренно повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и снижают триглицериды, а также обладают противовоспалительными (плейотропными) эффектами, влияющими на стабильность атеросклеротической бляшки.

¶Фармакокинетика

Розувастатин отличается от большинства статинов рядом особенностей:

• Биодоступность — около 20 %, что сопоставимо с другими статинами.
• Связь с белками плазмы — примерно 88 %, преимущественно с альбумином.
• Метаболизм — минимальный; лишь около 10 % дозы подвергается биотрансформации, главным образом через изофермент CYP2C9, в незначительной степени — CYP2C19. Это снижает риск взаимодействий с препаратами, метаболизируемыми через CYP3A4 (например, макролидами, азоловыми противогрибковыми средствами).
• Период полувыведения — около 19 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки в любое время дня.
• Выведение — преимущественно с желчью и калом (около 90 %), почками выводится лишь небольшая часть.

¶Применение

Основные показания к назначению розувастатина:

1. Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия — в качестве дополнения к диете при недостаточной её эффективности.
2. Гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
3. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта) у пациентов с высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском.
4. Замедление прогрессирования атеросклероза по данным визуализационных исследований.

Дозы варьируют от 5 до 40 мг в сутки; начальная доза обычно составляет 5–10 мг. У пациентов азиатского происхождения рекомендуются более низкие стартовые дозы из-за повышенной концентрации препарата в плазме.

¶Эффективность

По данным клинических исследований, розувастатин в дозе 10 мг снижает ХС ЛПНП в среднем на 45–50 %, что превосходит эффект эквивалентных доз аторвастатина, симвастатина и правастатина. В исследовании JUPITER (2008) показано, что применение розувастатина у пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП, но повышенным высокочувствительным С-реактивным белком, снижает риск крупных сердечно-сосудистых событий. Метаанализы подтверждают сопоставимую с другими статинами эффективность в снижении смертности при высоком сердечно-сосудистом риске.

¶Побочные эффекты и безопасность

Профиль безопасности розувастатина типичен для класса статинов:

• Миалгия, редко — рабдомиолиз (при высоких дозах или взаимодействиях).
• Повышение активности печёночных трансаминаз.
• Умеренное повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа при длительном применении.
• Диспептические явления, головная боль, редко — протеинурия.

Розувастатин противопоказан при активных заболеваниях печени, беременности и в период грудного вскармливания. Требуется осторожность при почечной недостаточности и гипотиреозе.

¶Место среди статинов

В клинической практике розувастатин рассматривается как один из наиболее мощных представителей класса. По силе гиполипидемического действия он сопоставим с высокими дозами аторвастатина (40–80 мг), но применяется в существенно меньших дозировках. Ограничением служит относительно более высокая стоимость по сравнению с дженериками симвастатина и аторвастатина, хотя после истечения патента цена снизилась. Выбор конкретного статина определяется индивидуально с учётом целевого уровня ХС ЛПНП, сопутствующих заболеваний и переносимости.