Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан — лекарственное средство из группы прямых оральных антикоагулянтов, селективный ингибитор фактора свёртывания крови Xa. Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в том числе при фибрилляции предсердий, после ортопедических операций и при лечении венозных тромбоэмболических осложнений. Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь; международное непатентованное наименование — ривароксабан, торговое название — Ксарелто.

¶Химическая природа и механизм действия

Ривароксабан — низкомолекулярное синтетическое соединение, не являющееся производным гепарина и не относящееся к витамин-К-зависимым антикоагулянтам. По химической структуре это оксазолидиноновое производное. Молекула обратимо и высокоселективно связывается с активным центром фактора Xa — ключевого фермента, превращающего протромбин в тромбин. Блокирование фактора Xa прерывает каскад коагуляции, снижая образование тромбина и последующее превращение фибриногена в фибрин.

В отличие от непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), ривароксабан действует непосредственно на фактор Xa, не требуя участия антитромбина III и не подавляя синтез витамин-К-зависимых факторов. Это обеспечивает предсказуемый дозозависимый эффект и позволяет применять препарат в фиксированных дозах без регулярного лабораторного контроля международного нормализованного отношения (МНО).

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ривароксабан быстро всасывается; биодоступность при дозе 10 мг составляет около 80–100 %, при более высоких дозах и приёме с пищей — несколько ниже. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Связь с белками плазмы высокая — около 92–95 %, преимущественно с альбумином.

Метаболизм осуществляется главным образом через цитохром P450 (изоферменты CYP3A4, CYP2J2) и механизмы, не зависящие от цитохрома. Примерно треть дозы выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет примерно 5–13 часов и увеличивается у пожилых и при почечной недостаточности. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек выведение замедляется, что требует коррекции режима дозирования или отказа от препарата.

¶Показания к применению

Ривароксабан применяется по нескольким основным направлениям:

• профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов;
• профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• в ряде стран — лечение острого коронарного синдрома в комбинации с антиагрегантами.

Дозировка зависит от показания, возраста, массы тела и функции почек. При фибрилляции предсердий типичная доза составляет 20 мг один раз в сутки при нормальной функции почек; при клиренсе креатинина 15–49 мл/мин — 15 мг. Для профилактики после ортопедических операций обычно назначают 10 мг один раз в сутки.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

Прямые оральные антикоагулянты, к которым относится ривароксабан, были разработаны как альтернатива варфарину и низкомолекулярным гепаринам. Их преимущества — фиксированные дозы, отсутствие необходимости частого контроля МНО и меньшее число пищевых и лекарственных взаимодействий. К тому же классу относятся апиксабан, эдоксабан и дабигатрана этексилат (последний является прямым ингибитором тромбина, а не фактора Xa).

Крупные клинические исследования показали, что ривароксабан не уступает, а по ряду конечных точек превосходит варфарин по эффективности профилактики инсульта при фибрилляции предсердий при сопоставимой или меньшей частоте внутричерепных кровотечений. Однако, как и все антикоагулянты, он повышает риск кровотечений, включая желудочно-кишечные.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции — кровотечения различной локализации: носовые, десневые, желудочно-кишечные, урогенитальные, а также кровоподтёки и анемия. Реже наблюдаются головокружение, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, кожные реакции.

Противопоказания включают активное клинически значимое кровотечение, заболевания печени с нарушением свёртываемости, беременность и период грудного вскармливания, тяжёлую почечную недостаточность (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин). Требуется осторожность при одновременном приёме с другими антикоагулянтами, антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными средствами.

Специфический антидот — препарат адексалант альфа (рекомбинантный модифицированный фактор Xa), нейтрализующий антикоагулянтный эффект ривароксабана при жизнеугрожающих кровотечениях. Ранее для экстренной остановки кровотечений применяли концентраты протромбинового комплекса.

¶История и значение

Ривароксабан был разработан немецкой фармацевтической компанией Bayer совместно с Johnson & Johnson. Первое одобрение для медицинского применения в Европейском союзе получено в 2008 году, в США — в 2011 году. Препарат стал одним из первых широко применяемых прямых оральных ингибиторов фактора Xa.

Появление этого класса средств изменило практику антикоагулянтной терапии: упростился контроль лечения, снизилась нагрузка на лабораторную службу, повысилась приверженность пациентов. Вместе с тем сохраняются вопросы о стоимости терапии, риске кровотечений и необходимости мониторинга функции почек у отдельных групп пациентов.