Ралтегравир: ингибитор интегразы ВИЧ¶

Ралтегравир — антиретровирусный препарат, относящийся к классу ингибиторов интегразы ВИЧ. Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых, подростков и детей. Действующее вещество выпускается под торговым наименованием «Исентресс» (международный производитель — компания Merck), а также в форме дженериков, в том числе производимых российской фармацевтической компанией «Велфарм». Ралтегравир включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации и в рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению ВИЧ-инфекции.

¶Механизм действия

Ралтегравир блокирует фермент интегразу ВИЧ — один из трёх ключевых ферментов вируса наряду с обратной транскриптазой и протеазой. Интеграза обеспечивает встраивание (интеграцию) синтезированной на матрице вирусной РНК комплементарной ДНК в геном клетки-хозяина. Без этого этапа провирусная ДНК не может стать частью хромосомы, и вирус не способен к репликации.

Препарат связывается с активным центром интегразы и блокирует стадию переноса цепи (strand transfer) — заключительный этап встраивания. Поскольку механизм действия отличается от такового у нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, а также у ингибиторов протеазы, ралтегравир сохраняет активность в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к этим классам. Это делает его востребованным при смене схем терапии.

¶История и разработка

Молекула ралтегравира была создана в лабораториях Merck & Co. в начале 2000-х годов в результате целенаправленного поиска ингибиторов интегразы. Клинические испытания подтвердили высокую эффективность препарата как у ранее не леченных пациентов, так и у больных с множественной лекарственной устойчивостью. В 2007 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ралтегравир — он стал первым в мире ингибитором интегразы, разрешённым к клиническому применению. В дальнейшем были зарегистрированы препараты того же класса второго поколения — долутегравир и биктегравир, обладающие более удобным режимом дозирования.

¶Формы выпуска и дозировка

Ралтегравир выпускается в нескольких лекарственных формах:

• таблетки, покрытые оболочкой, для приёма внутрь;
• жевательные таблетки для детей;
• гранулы для приготовления суспензии (педиатрическая форма).

Стандартная доза для взрослых — 400 мг дважды в сутки или 1200 мг однократно в сутки (режим, одобренный позднее). Дозировка корректируется при почечной и печёночной недостаточности, а также при одновременном приёме некоторых лекарств. Препарат принимают независимо от приёма пищи.

¶Применение в терапии ВИЧ

Ралтегравир входит в состав схем АРТ как в качестве препарата первой линии, так и в резервных схемах. Он характеризуется быстрым снижением вирусной нагрузки: у большинства пациентов она становится неопределяемой в течение нескольких недель. Препарат применяется в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например, тенофовиром и эмтрицитабином).

Ключевые преимущества:

• высокая противовирусная активность;
• относительно низкая частота побочных эффектов;
• меньшее число лекарственных взаимодействий по сравнению с ингибиторами протеазы;
• возможность применения у пациентов с резистентностью к другим классам.

Основные нежелательные явления — тошнота, головная боль, бессонница, повышение активности печёночных ферментов. В редких случаях возможны тяжёлые реакции гиперчувствительности, требующие отмены препарата.

¶Производство в России и компания «Велфарм»

После истечения патентной защиты на оригинальный препарат в России были зарегистрированы воспроизведённые лекарственные средства (дженерики). Одним из производителей ралтегравира в рамках импортозамещения выступает компания «Велфарм» — российский фармацевтический производитель, выпускающий препараты по полному циклу на собственных мощностях. Дженериковый ралтегравир «Велфарм» зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств и применяется в программах льготного лекарственного обеспечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Наличие отечественного производства снижает зависимость системы здравоохранения от импортных поставок и удешевляет терапию.

¶Значение и место в клинической практике

Ралтегравир сыграл значительную роль в трансформации подходов к лечению ВИЧ-инфекции. С момента его появления ингибиторы интегразы стали предпочтительным классом препаратов в схемах первой линии во многих национальных и международных рекомендациях. Препарат включён в клинические протоколы Минздрава России, рекомендации ВОЗ и руководства ведущих медицинских сообществ.

Ограничением остаётся необходимость строгого соблюдения режима приёма (приверженность терапии), поскольку пропуски доз способствуют формированию резистентности. Кроме того, ралтегравир не излечивает ВИЧ-инфекцию полностью: он подавляет репликацию вируса, но не удаляет провирусную ДНК из клеток-резервуаров, поэтому терапия носит пожизненный характер.