Противомалярийные препараты¶

Противомалярийные препараты — группа лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения малярии, а также некоторых других протозойных инфекций. Класс включает вещества, действующие на различных стадиях жизненного цикла малярийных плазмодиев (род Plasmodium), передающихся человеку через укусы комаров рода Anopheles. По механизму действия препараты делят на гематошизонтоцидные (воздействуют на эритроцитарные формы), тканевые шизонтоцидные (на печёночные формы), гамонтоцидные (на половые формы) и спорозонтоцидные (на стадию спорозоита).

¶История

Хинное дерево (виды рода Cinchona) использовалось коренным населением Южной Америки для лечения лихорадки задолго до прихода европейцев. В 1820 году французские химики Пьер Жозеф Пельтье и Жозеф Бьенэме Каванту выделили из коры хинина активное вещество — алкалоид хинин, который оставался основным противомалярийным средством более столетия.

В 1934 году немецкий химик Ханс Андерсанг синтезировал хлорохин, ставший после Второй мировой войны препаратом выбора благодаря низкой токсичности и доступности. Однако уже в 1950-х годах в Юго-Восточной Азии и Южной Америке появились устойчивые к хлорохину штаммы Plasmodium falciparum. В 1972 году китайский фармаколог Ту Юю выделила из растения Artemisia annua артемизинин — открытие, удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2015 году. Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) стала стандартом лечения неосложнённой малярии по рекомендациям ВОЗ.

¶Классификация

По химической структуре и происхождению противомалярийные средства разделяют на несколько групп.

Отдельно выделяют комбинированные схемы, например артеметер-лумефантрин, применяемые для снижения риска формирования резистентности.

¶Механизм действия

Большинство препаратов нарушает процессы, критичные для паразита внутри эритроцита или гепатоцита. Хлорохин и родственные хинолины накапливаются в пищеварительной вакуоли плазмодия, препятствуя полимеризации токсичного гема в инертный гемозоин, что приводит к гибели паразита. Артемизинины содержат эндопероксидную группу, которая при взаимодействии с железом гема образует свободные радикалы, повреждающие мембраны и белки паразита. Антифолаты блокируют ферменты фолатного пути — дигидроптероатсинтетазу и дигидрофолатредуктазу, нарушая синтез нуклеотидов.

Примахин и тафенохин обладают уникальной способностью уничтожать «спящие» печёночные формы P. vivax и P. ovale (гипнозоиты), предотвращая рецидивы.

¶Применение

Противомалярийные препараты используются в трёх основных сценариях.

• Лечение острой малярии. При неосложнённой форме P. falciparum применяют АКТ; при тяжёлой — внутривенный артесунат или хинин.
• Радикальное лечение. После курса гематошизонтоцидных средств назначают примахин для элиминации гипнозоитов.
• Химиопрофилактика. Путешественникам в эндемичные регионы назначают мефлохин, доксициклин или атоваквон-прогуанил за несколько дней до поездки и в течение срока после возвращения.

Выбор препарата зависит от вида плазмодия, региона (уровень резистентности), возраста, беременности и сопутствующих заболеваний. Например, доксициклин противопоказан детям до 8 лет и беременным, а примахин — при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за риска гемолиза.

¶Резистентность

Устойчивость плазмодиев к противомалярийным средствам — одна из главных проблем современной тропической медицины. Хлорохинорезистентность распространилась из Юго-Восточной Азии и Южной Америки почти повсеместно к 1980-м годам. В 2008 году в Камбодже впервые зафиксировали устойчивость P. falciparum к артемизинину, впоследствии выявленную в Меконге, а затем в Африке. Механизмы связаны с мутациями в гене pfkelch13 и других локусах. Для сдерживания резистентности ВОЗ рекомендует применять только комбинированные схемы и не использовать монотерапию артемизинином.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности различается между группами. Хинин может вызывать цинхонизм (шум в ушах, головокружение), гипогликемию и удлинение интервала QT. Хлорохин в высоких дозах токсичен для сетчатки. Мефлохин способен провоцировать нейропсихические реакции. Артемизинины в целом переносятся хорошо, но при парентеральном введении возможны гемолиз и нейротоксичность в редких случаях. Примахин опасен для пациентов с дефицитом Г6ФД.

¶Современное состояние

По данным ВОЗ, в 2022 году малярией заразились около 249 миллионов человек, из них порядка 608 тысяч умерли, преимущественно дети до пяти лет в странах Африки к югу от Сахары. Основные усилия направлены на разработку новых классов препаратов (спироиндолоны, имидазолпиперазины), создание вакцин (RTS,S/AS01 и R21/Matrix-M) и расширение доступа к существующим средствам. Проблему усугубляет появление комаров, устойчивых к инсектицидам, что делает фармакологические методы профилактики особенно значимыми.