Прогестогены: класс стероидных гормонов¶

Прогестоген — общее название группы стероидных гормонов, обладающих способностью подготавливать и поддерживать беременность, а также синтетических соединений со сходным действием. К природным прогестогенам относится прежде всего прогестерон, вырабатываемый жёлтым телом яичника, плацентой и в меньшей степени корой надпочечников. Синтетические прогестогены (прогестагены) входят в состав гормональных контрацептивов и применяются в заместительной гормональной терапии.

¶Природный прогестерон

Прогестерон — ключевой представитель класса. По химическому строению это стероид с молекулой C₂₁H₃₀O₂, синтезируемый из холестерина через прегненолон. У женщин он секретируется главным образом жёлтым телом, образующимся на месте лопнувшего фолликула после овуляции, а во время беременности — плацентой. У мужчин и у женщин небольшое количество образуется в надпочечниках и яичках.

Основные физиологические эффекты:

• подготовка эндометрия к имплантации оплодотворённой яйцеклетки;
• снижение сократительной активности матки, что препятствует отторжению плода;
• стимуляция развития молочных желёз;
• повышение базальной температуры тела во вторую фазу менструального цикла;
• участие в регуляции водно-солевого обмена и влиянии на центральную нервную систему.

Концентрация прогестерона в крови меняется в течение цикла: она минимальна в фолликулярной фазе, достигает пика примерно на 21-й день и падает перед менструацией. Определение уровня гормона используется в диагностике нарушений цикла и ранних сроков беременности.

¶Синтетические прогестагены

Природный прогестерон при приёме внутрь быстро разрушается в желудочно-кишечном тракте и печени, поэтому для медикаментозного применения были созданы синтетические аналоги. Их разделяют на несколько поколений и групп по происхождению:

Синтетические прогестагены различаются по биодоступности, периоду полувыведения и спектру побочных эффектов. Некоторые из них, помимо прогестагенного, проявляют андрогенное, антиандрогенное, эстрогенное или глюкокортикоидное действие.

¶Механизм действия

Прогестогены реализуют эффект через внутриклеточные рецепторы, относящиеся к семейству ядерных рецепторов. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению экспрессии генов-мишеней. Существует две основные изоформы рецептора — PR-A и PR-B, соотношение которых определяет характер ответа ткани.

В гипоталамо-гипофизарной системе прогестогены по механизму отрицательной обратной связи подавляют выброс гонадотропин-рилизинг-гормона и, как следствие, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Это тормозит овуляцию — именно на этом основано контрацептивное действие.

¶Применение в медицине

Прогестогены используются в нескольких направлениях:

• Контрацепция. Комбинированные оральные контрацептивы содержат эстроген и прогестаген; существуют также препараты, содержащие только прогестаген (мини-пили, подкожные имплантаты, внутриматочные системы).
• Заместительная гормональная терапия. Применяется у женщин в перименопаузе для защиты эндометрия при приёме эстрогенов.
• Акушерство. При угрозе выкидыша, связанной с недостаточностью жёлтого тела, назначают препараты прогестерона.
• Гинекология. Лечение дисфункциональных маточных кровотечений, эндометриоза, миомы матки, предменструального синдрома.
• Онкология. В высоких дозах применяются при некоторых формах рака эндометрия и молочной железы.

¶Побочные эффекты и риски

Нежелательные реакции зависят от типа прогестагена и дозы. Наиболее частые: тошнота, головная боль, нагрубание молочных желёз, изменение настроения, задержка жидкости, межменструальные кровянистые выделения. Андрогенные прогестагены могут вызывать акне, гирсутизм и увеличение массы тела.

Длительный приём комбинированных контрацептивов связывают с умеренным повышением риска венозных тромбозов, что особенно значимо для курящих женщин старше 35 лет. Риск зависит от вида прогестагена: препараты третьего и четвёртого поколений ассоциируются с несколько меньшим влиянием на липидный профиль, но их тромбогенный риск сопоставим.

¶История изучения

Прогестерон был выделен в 1934 году независимо несколькими группами исследователей, в том числе Адольфом Бутенандтом и Уиллардом Алленом. В 1935 году установлена его химическая структура. Первый синтетический прогестаген — этистерон — синтезирован в 1938 году. В 1951 году Карл Джерасси создал норэтистерон, ставший основой первых оральных контрацептивов, поступивших в продажу в 1960 году. За работы по химии стероидных гормонов Бутенандт и Джерасси были удостоены Нобелевской премии по химии в 1939 и 1950 годах соответственно.

¶Прогестогены в других организмах

У растений и грибов обнаружены соединения со сходной структурой, однако их физиологическая роль изучена недостаточно. У позвоночных прогестерон участвует в регуляции созревания сперматозоидов и, по некоторым данным, влияет на функции нервной системы, включая нейропротекторные эффекты.