Препараты, понижающие уровень мочевой кислоты¶

Препараты, понижающие уровень мочевой кислоты (урикозурические и урикостатические средства, гипоурикемические препараты) — группа лекарственных средств, применяемых для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и профилактики осложнений гиперурикемии, прежде всего подагры и уратного нефролитиаза. Класс включает средства, уменьшающие синтез мочевой кислоты, ускоряющие её выведение почками и расщепляющие уже имеющиеся её запасы в организме.

¶Общие сведения

Мочевая кислота — конечный продукт пуринового обмена у человека. Она образуется при окислении пуриновых оснований (аденина и гуанина) под действием фермента ксантиноксидазы. Нормальная концентрация в сыворотке крови составляет примерно 200–360 мкмоль/л у женщин и 240–420 мкмоль/л у мужчин. Превышение этих значений называют гиперурикемией; при стойком повышении мочевая кислота кристаллизуется в тканях в виде уратов, что приводит к подагрическому артриту, тофусам и поражению почек.

Медикаментозная коррекция показана при подтверждённой подагре, рецидивирующем уратном нефролитиазе, а также при выраженной бессимптомной гиперурикемии в сочетании с факторами риска. Целевой уровень обычно ниже 360 мкмоль/л, при тяжёлой подагре — ниже 300 мкмоль/л.

¶Классификация

По механизму действия выделяют три основные группы.

¶Ингибиторы ксантиноксидазы

Подавляют фермент, превращающий гипоксантин в ксантин и далее в мочевую кислоту, тем самым снижая её образование.

• Аллопуринол — синтетический аналог гипоксантина, основной препарат первой линии. Применяется с 1960-х годов, дозируется от 100 до 300–600 мг в сутки.
• Фебуксостат — непуриновый селективный ингибитор, применяется при непереносимости или недостаточной эффективности аллопуринола.

¶Урикозурические средства

Увеличивают выведение мочевой кислоты почками за счёт угнетения её реабсорбции в канальцах.

• Пробенецид — классический урикозурик, блокирующий канальцевый транспорт.
• Бензбромарон — применяется преимущественно в ряде стран Европы и Азии.
• Лезинурад — селективный ингибитор реабсорбции, используется при подагре с гиперурикемией.

¶Уриколитические средства

Расщепляют уже отложившуюся мочевую кислоту до легко выводимого аллантоина.

• Пеглотиказа — рекомбинантный фермент уриказа, применяется при тяжёлой хронической подагре с тофусами, устойчивой к другим препаратам.

¶Механизм действия

Ингибиторы ксантиноксидазы конкурентно или неконкурентно связываются с активным центром фермента, снижая продукцию мочевой кислоты на 30–60 %. Урикозурики действуют на транспортёры URAT1 и GLUT9 в проксимальных канальцах, уменьшая обратное всасывание уратов и увеличивая их экскрецию с мочой. Уриказы катализируют окисление мочевой кислоты до аллантоина, который в десятки раз лучше растворим и свободно выводится почками.

¶Применение

Основные показания:

• подагра с частыми приступами артрита;
• подагрические тофусы;
• уратный нефролитиаз;
• гиперурикемия на фоне химиотерапии опухолей (синдром лизиса опухоли);
• профилактика уратных камней при выраженном повышении уровня мочевой кислоты.

Терапию начинают после купирования острого приступа подагры, обычно через 2–4 недели, одновременно с противовоспалительной профилактикой (колхицин или нестероидные противовоспалительные средства) в первые месяцы лечения. Контроль уровня мочевой кислоты проводят каждые 2–5 недель до достижения цели, затем реже.

¶Побочные эффекты и ограничения

Ингибиторы ксантиноксидазы могут вызывать кожную сыпь, диспепсию, повышение печёночных ферментов; редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности. Урикозурики повышают риск образования камней в почках, поэтому требуют адекватной гидратации и ощелачивания мочи; они противопоказаны при мочекаменной болезни и почечной недостаточности. Пеглотиказа может провоцировать инфузионные реакции и образование антител.

Общие противопоказания включают беременность, период лактации, тяжёлую печёночную и почечную недостаточность (с оговорками для отдельных препаратов). При подборе дозы учитывают функцию почек, сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия — например, аллопуринол повышает токсичность азатиоприна и меркаптопурина.

¶Немедикаментозные меры

Медикаментозное лечение дополняют диетой с ограничением пуринов (мясо, субпродукты, морепродукты, бобовые), исключением алкоголя (особенно пива) и сладких напитков с фруктозой. Рекомендуется обильное питьё (не менее 2 л жидкости в сутки) и постепенное снижение массы тела. Эти меры усиливают эффект препаратов и снижают частоту обострений.

¶Историческая справка

Пробенецид был предложен как урикозурик в 1950-х годах, аллопуринол вошёл в практику в 1966 году, фебуксостат — в 2008-м, лезинурад — в 2015-м. Пеглотиказа одобрена для клинического применения в 2010 году. Разработка новых селективных ингибиторов транспорта уратов продолжается.