Полимиксин В как антибиотик¶

Полимиксин В — полипептидный антибиотик, применяемый преимущественно местно и перорально для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Относится к группе полимиксинов, продуцируемых бактерией Paenibacillus polymyxa (ранее Bacillus polymyxa). Характеризуется узким спектром активности, выраженной нефро- и нейротоксичностью при системном введении и в современной клинической практике используется главным образом наружно, а также как препарат резерва при устойчивых внутрибольничных инфекциях.

¶История и происхождение

Полимиксины были выделены в 1947 году из культуры Bacillus polymyxa, обнаруженной в образцах почвы. Открытие связано с поиском новых антибактериальных средств после успеха пенициллина. В 1950-х годах полимиксин В и полимиксин Е (колистин) вошли в клиническую практику, однако из-за частых побочных эффектов со стороны почек и нервной системы их системное применение было существенно ограничено. Интерес к препаратам возрос в 2000-х годах в связи с распространением полирезистентных грамотрицательных возбудителей, устойчивых к карбапенемам. Колистин при этом стал применяться системно чаще, чем полимиксин В, который сохранил позиции преимущественно в топической и кишечной терапии.

¶Химическая структура

Полимиксин В представляет собой смесь близкородственных циклических полипептидов. Молекула состоит из кольцевого гептапептида, замкнутого через остаток треонина, и боковой пептидной цепи с остатком жирной кислоты (6-метилоктановой). Именно липофильный «хвост» и катионные аминокислотные остатки (диаминобутановая кислота) определяют амфифильные свойства молекулы и её способность взаимодействовать с мембранами бактерий. Препарат выпускается в виде сульфата — соли, хорошо растворимой в воде.

¶Механизм действия

Полимиксин В действует бактерицидно. Он связывается с липидом A — компонентом липополисахарида внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Это взаимодействие вытесняет ионы магния и кальция, стабилизирующие мембрану, что приводит к её дезорганизации, повышению проницаемости и гибели клетки. Поскольку липополисахарид отсутствует у грамположительных бактерий и у эукариотических клеток, спектр действия ограничен грамотрицательной флорой. Дополнительно связывание с липидом A нейтрализует эндотоксин, что может уменьшать выраженность эндотоксического шока.

¶Спектр активности

Препарат активен в отношении многих грамотрицательных возбудителей:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Acinetobacter spp.;
• Escherichia coli;
• Klebsiella spp.;
• Enterobacter spp.;
• Salmonella и Shigella spp.

Не действует на грамположительные кокки, анаэробы, грибы и вирусы. Приобретённая устойчивость чаще всего связана с модификацией липида A или с изменениями внешней мембраны, реже — с ферментативной инактивацией.

¶Применение

Формы и пути введения:

В офтальмологии и дерматологии полимиксин В часто комбинируют с другими антибиотиками (бацитрацин, неомицин) и кортикостероидами для расширения спектра и уменьшения воспаления. Пероральная форма плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, что позволяет создавать высокие концентрации в просвете кишки при минимальном системном эффекте.

¶Побочные эффекты и ограничения

При парентеральном введении возможны:

• нефротоксичность (повышение креатинина, протеинурия);
• нейротоксичность (парестезии, головокружение, редко — блокада нервно-мышечной передачи);
• аллергические реакции.

Токсичность связана с тем, что механизм действия не строго селективен: в высоких концентрациях препарат может повреждать мембраны клеток почек и нервной ткани. Именно поэтому системное применение ограничено и требует контроля функции почек. При наружном и пероральном применении системная абсорбция минимальна, и риск таких реакций существенно ниже.

¶Лекарственные взаимодействия

Полимиксин В усиливает нейро- и нефротоксичность других препаратов с аналогичным профилем (аминогликозиды, ванкомицин, амфотерицин B). Возможно усиление нервно-мышечной блокады при совместном применении с миорелаксантами и средствами для наркоза. Одновременное назначение с катионными детергентами и некоторыми антисептиками может снижать активность.

¶Место в современной терапии

После появления карбапенемов и цефалоспоринов расширенного спектра роль полимиксина В в системной терапии снизилась. Однако рост антибиотикорезистентности вернул интерес к полимиксинам как к препаратам резерва. В клинических рекомендациях колистин чаще рассматривается для системного применения, тогда как полимиксин В сохраняет значение в местной терапии, при кишечной деконтаминации и в ингаляционной форме при хронических инфекциях дыхательных путей. Назначение препарата должно быть обосновано результатами микробиологического исследования и оценкой чувствительности возбудителя.